Моксонидин: показания и способ применения

Состав и форма выпуска

Лекарственное средство продается в аптеке в виде небольших таблеток для перорального введения. Внешне они белого оттенка с растворимой тонкой оболочкой. Фасуется в блистеры по 14 штук и вторичную картонную упаковку. В одной пачке содержится 1-2 ячейки по 14-28 таблеток и прилагается инструкция по применению.

Действующим компонентом средства выступает моксонидин. Его количество в 1 таблетке составляет 200 мкг.

Дополнительные вещества: масло касторки, целлюлоза, магния стеарат, твин 80, клуцел и аэросил.

Фармакологическое действие

Препарат относится к группе антигипертензивных средств. Является прямым агонистом рецепторов имидазолинов. При однократно применении помогает одновременно восстанавливать уровень диастолического и систолического давления. При этом не изменяет деятельность сердца и не влияет на частоту сердечных сокращений.

Лекарственное средство обладает высокой усвояемостью вне зависимости от времени приема пищи. Биологическая доступность препарата не менее 88%. Наивысшая концентрация препарата в красном русле отмечается через 30 минут или максимум 3 часа.

Роль моксонидина в лечении артериальной гипертензии

В статье представлены данные об антигипертензивной эффективности агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина, о возможностях его применения в составе комбинированной терапии артериальной гипертензии. Рассмотрены механизмы антигипертензивного действия препарата, его влияние на углеводный обмен, чувствительность тканей к инсулину. Моксонидин обладает органопротективным действием, а благодаря своей способности снижать инсулинорезистентность рекомендован для лечения артериальной гипертензии у пациентов с метаболическим синдромом, сахарным диабетом, ожирением.

Артериальная гипертензия (АГ) является серьезной проблемой здравоохранения и входит в перечень социально значимых заболеваний, поскольку велика ее распространенность (до 40% среди взрослого населения России) и вклад в повышение риска сердечно-сосудистых осложнений. Заболеваемость АГ увеличивается с возрастом и у лиц старше 60 лет достигает 50–60% [1].

Согласно последним национальным рекомендациям и рекомендациям Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology – ESC) основная цель лечения АГ – максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и тем самым сердечно-сосудистой смерти [2, 3].

Для реализации поставленной цели необходимо достичь целевого уровня артериального давления (АД), снизить выраженность имеющихся у пациента модифицируемых факторов риска или устранить их (курение, дислипидемия, ожирение и др.), добиться регресса выявленного поражения органов-мишеней и, наконец, эффективно лечить сопутствующие заболевания, прежде всего ишемическую болезнь сердца (ИБС) и сахарный диабет (СД). Наличие ИБС и СД 2 типа у больных АГ означает высокий либо очень высокий сердечно-сосудистый риск. Поэтому выбираемая для этих пациентов антигипертензивная терапия как минимум не должна ухудшать течение сопутствующих заболеваний.

Ранее было отмечено увеличение риска развития инфаркта миокарда (для препаратов раувольфии) и критическое ухудшение периферического кровообращения у больных СД с макроангиопатиями в ответ на применение неселективных бета-адреноблокаторов. Кроме того, некоторые эффективно снижающие АД антигипертензивные препараты могут оказывать неблагоприятное воздействие на углеводный и липидный обмен (неселективные бета-адреноблокаторы, тиазидные диуретики в высоких дозах).

Более десяти лет в России реализовывалась программа борьбы с АГ, и именно с успехами в лечении АГ связывают достигнутое в последние годы снижение сердечно-сосудистой смертности. Однако частота достижения целевого уровня АД (

Для лечения АГ в современных рекомендациях предложены пять основных классов препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, диуретики. К дополнительным антигипертензивным препаратам относят селективные агонисты I1-имидазолиновых рецепторов, в частности препарат моксонидин, и альфа-адреноблокаторы (доксазозин).

Поскольку в патогенезе АГ важную роль играет активация симпатической нервной системы (СНС), для лечения АГ целесообразно назначать препараты, способные снижать активность СНС, в первую очередь бета-адреноблокаторы. Однако у части больных их назначение невозможно из-за наличия абсолютных или относительных противопоказаний. В этой ситуации можно использовать препараты центрального действия второго поколения, такие как селективные агонисты I1-имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин).

Механизм действия моксонидина

Моксонидин является агонистом имидазолиновых рецепторов. Существует три типа имидазолиновых рецепторов [4–6]. Имидазолиновые рецепторы 1 типа локализуются в центральной нервной системе (в ядрах ретикулярной формации, ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга). Их активация приводит к снижению активности симпатоадреналовой системы, уровня норадреналина и, следовательно, уровня АД за счет снижения периферического сосудистого сопротивления при одновременном уменьшении частоты сердечных сокращений. Имидазолиновые рецепторы 2 типа находятся в симпатических нервных окончаниях (регулируют высвобождение норадреналина и адреналина) и почках (при их стимуляции снижается уровень ренина плазмы, обеспечивается умеренный натрийуретический эффект). Имидазолиновые рецепторы 3 типа обнаружены в поджелудочной железе (регулируют секрецию инсулина бета-клетками островков Лангерганса).

Свой вклад в антигипертензивное действие моксонидина также может вносить повышение уровня предсердного натрийуретического пептида [7].

Фармакокинетика

При приеме внутрь 90% моксонидина абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация достигается через 60 минут [8]. Период полувыведения моксонидина и его метаболитов составляет 2,5 и 5 часов соответственно. Антигипертензивное действие при этом продолжается в течение суток благодаря прочному связыванию с I1-имидазолиновыми рецепторами в продолговатом мозге. Моксонидин экскретируется преимущественно с мочой (в течение 24 часов выводится более 90% препарата) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции и не кумулируется при длительном применении, в том числе у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 10 мг/мин) концентрация моксонидина в плазме крови может оказаться в несколько раз выше по сравнению с больными с нормальной функцией почек.

Применение в клинической практике

Показанием к применению моксонидина считается АГ. Антигипертензивное действие после приема 0,2–0,4 мг препарата начинается через 30 минут, достигает максимума через 2–5 часов и продолжается до 24 часов. Моксонидин не вызывает чрезмерного снижения АД в ночные часы, в то же время эффективно предупреждает подъем АД в ранние утренние часы.

При лечении моксинидином отмечается снижение систолического АД на 20–30 мм рт. ст., диастолического – на 10–20 мм рт. ст. Наибольший антигипертензивный эффект достигается через три недели терапии, его ускользания не наблюдается [9]. В отличие от препаратов центрального действия первого поколения (в частности, клонидина) при прекращении приема моксонидина не отмечается синдрома о гипертензии [10] – АД постепенно возвращается к исходному уровню.

Антигипертензивная эффективность моксонидина сопоставима с таковой диуретиков, бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция и ингибиторов АПФ [11–15]. Отношение остаточного снижения АД к максимальному у моксонидина составляет 70% [15]. Это очень важный показатель, характеризующий продолжительность антигипертензивного эффекта и, следовательно, возможность назначения препарата один раз в сутки.

Работа W. Scwarz и соавт. продемонстрировала, что терапия моксонидином в дозе 0,2 мг/сут у пациентов с АГ первой и второй степени способствует нормализации АД в 62% случаев. Еще у 36% больных нормализация АД была достигнута при увеличении дозы до 0,4 мг/сут. Максимальное снижение АД отмечается на третьей неделе терапии, полученный эффект сохраняется на протяжении года наблюдения [9].

У пожилых пациентов с АГ моксонидин приводит к мягкому, постепенному снижению АД, при этом отмечается его хорошая переносимость [16]. Важно, что существенных различий в эффективности и частоте побочных эффектов терапии у пожилых и более молодых больных не зафиксировано.

Моксонидин также может применяться в составе комбинированной антигипертензивной терапии. В исследовании TOPIC, проведенном в Великобритании, была изучена эффективность моксонидина как в виде монотерапии, так и в виде комбинированной терапии у 566 пациентов с АГ [17]. При монотерапии моксонидином в дозе 0,2–0,4 мг/сут контроль АД был достигнут у 52% пациентов. При комбинированной терапии с гидрохлортиазидом (25 мг/сут), амлодипином (5 мг/сут) или эналаприлом наиболее эффективной оказалась комбинация со вторым препаратом.

J. Abellan и соавт. назначали моксонидин в дозе 0,4 мг 112 пациентам с АГ и ожирением, у которых предшествующая антигипертензивная терапия была неэффективной. Через шесть месяцев отмечено снижение систолического АД в среднем на 23 мм рт. ст., диастолического – на 12,9 мм рт. ст. При этом 63% участников исследования достигли целевого уровня систолического АД, 86% – диастолического [18].

Применение при неосложненных гипертонических кризах

Поскольку при назначении моксонидина при АГ более высокий исходный уровень АД ассоциируется с более сильным его снижением, активно изучалась возможность применения препарата для купирования гипертонических кризов [19, 20]. При сублингвальном приеме моксонидина в дозе 0,4 мг значительное снижение АД наблюдалось у 90% пациентов [19]. Существенное снижение систолического и диастолического АД после однократного приема моксонидина фиксировалось через 20 минут и достигало максимума через 1,5 часа. Согласно результатам исследования AVES моксонидин при однократном приеме в дозе 0,4 мг достоверно снижает уровень АД через 30 минут [21].

Важно, что после приема моксонидина АД уменьшается постепенно (не более 25% от исходного уровня), что является непременным условием безопасного лечения неосложненных гипертонических кризов. При этом эффект сохраняется 12 часов (в отличие от каптоприла, продолжительность действия которого не превышает 6 часов) [22, 14].

Органопротективное действие

Моксонидин может способствовать регрессу гипертрофии левого желудочка. Данный эффект был установлен при лечении моксонидином в течение шести месяцев больных АГ, при этом фракция выброса существенно не изменилась [23]. Уменьшение гипертрофии левого желудочка было подтверждено в экспериментальных исследованиях. Механизм воздействия моксонидина на миокард может быть объяснен активацией имидазолиновых рецепторов, локализующихся в сердце, регуляцией процессов апоптоза и стабилизацией ДНК [24].

В группе больных эссенциальной АГ и микроальбуминурией (n = 56) была исследована эффективность монотерапии моксонидином. Пациенты получали препарат в дозе 0,3–0,4 мг/сут в течение шести месяцев. Моксонидин способствовал достоверному снижению АД, уменьшению выраженности альбуминурии, концентрации тромбомодулина плазмы крови и ингибитора активатора плазминогена. Динамику уровней этих маркеров авторы исследования связывали с нормализацией состояния эндотелия на фоне лечения [25].

Клиническую и фармакоэкономическую эффективность моксонидина и нитрендипина сравнивали в проспективном рандомизированном исследовании. В него были включены больные АГ, страдавшие хронической почечной недостаточностью. За три года наблюдения у получавших нитрендипин терминальная хроническая почечная недостаточность развилась в 38% случаев, у получавших моксонидин – в 7%. Общая стоимость лечения моксонидином оказалась в четыре раза ниже стоимости лечения нитрендипином [26].

Ренопротективные свойства моксонидина подтверждены J. Radermacher и соавт. [27]. У 601 пациента, перенесшего аллотрансплантацию почки, терапия моксонидином приводила к снижению риска недостаточности аллотрансплантата на 70%.

Установлено, что применение моксонидина также может уменьшить частоту и продолжительность пароксизмов мерцательной аритмии. Так, 56 больных пароксизмальной мерцательной аритмией получали моксонидин или плацебо в течение шести недель (использовался перекрестный дизайн) под контролем 48-часового мониторирования электрокардиографии. На фоне лечения моксонидином отмечено достоверное снижение диастолического АД и уменьшение средней продолжительности эпизодов мерцательной аритмии за сутки с 28 до 16 минут. Авторы предположили, что антиаритмический эффект моксонидина связан с его симпатолитической активностью [28].

Метаболические эффекты

Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия – ведущие звенья патогенеза метаболического синдрома. Способность моксонидина влиять на чувствительность тканей к инсулину изучалась в нескольких исследованиях [29]. Так, G. Derosa и соавт. сравнили эффективность моксонидина в виде монотерапии и в комбинации с ирбесартаном у 99 больных АГ и СД. В течение трех месяцев все пациенты получали моксонидин в дозе 0,2 мг, затем одним из них дозу препарата удвоили, другим – добавили ирбесартан в дозе 150 мг/сут. В обеих группах зафиксировано достоверное снижение АД, однако только у принимавших моксонидин в дозе 0,4 мг/сут установлено снижение уровня глюкозы крови, гликированного гемоглобина, улучшение индекса чувствительности к инсулину, а также достоверное повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности [30].

Моксонидин модулирует все три типа имидазолиновых рецепторов, оказывая таким образом комплексное воздействие на уровень АД и метаболический профиль.

Влияние моксонидина на метаболический статус продемонстрировано в исследовании ALMAZ. Показано, что чувствительность тканей к инсулину повышалась одинаково и при назначении моксонидина, и при назначении метформина [31, 32]. Терапия моксонидином сопровождалась улучшением параметров углеводного и липидного обмена, снижением уровня лептина, улучшением функции эндотелия, уменьшением массы тела.

Эффективность и безопасность моксонидина у пациентов с АГ и метаболическим синдромом оценены в крупном многоцентровом международном исследовании MERSY. В нем принимала участие и Россия (272 пациента с АГ и метаболическим синдромом, в том числе женщины в постменопаузе). Почти у половины участников исследования после добавления к терапии моксонидина отмечен целевой уровень АД, причем эффективность антигипертензивной терапии была выше у женщин с сохранной менструальной функцией, чем у женщин в постменопаузе (целевой уровень АД достигнут в 73 и 41% случаев соответственно). У всех пациентов наблюдалось достоверное улучшение показателей, характеризующих углеводный и липидный обмен. Особенно впечатляющим оказалось снижение уровня триглицеридов – на 24% [33].

Влияние моксонидина на инсулинорезистентность связывают с воздействием на симпатическую активность, что сопровождается снижением гидролиза жиров, содержания жирных кислот, доли инсулинорезистентных (тип IIВ) волокон в скелетных мышцах, ускорением метаболизма глюкозы в тканях. Именно повышением чувствительности тканей к инсулину можно объяснить достоверное снижение массы тела у пациентов с метаболическим синдромом, участвовавших как в исследовании MERSY, так и в исследовании ALMAZ.

Применение моксонидина способствует активации липолиза жировой ткани и снижению массы тела. Это было показано в большом открытом исследовании CAMUS. 4005 больных АГ, которые также страдали ожирением или метаболическим синдромом, получали моксонидин в виде монотерапии и в составе комбинированной терапии. Помимо гипотензивного эффекта моксонидин достоверно уменьшал массу тела. При этом степень ее снижения зависела от исходного индекса массы тела. За восемь недель наблюдения на фоне терапии моксонидином масса тела пациентов в среднем по группе снизилась на 1,4 кг, в то время как у пациентов с ожирением третьей степени – на 4 кг [34]. Исходя из полученных данных, Минздрав России рекомендовал моксонидин для лечения АГ у данной категории больных [35].

Моксонидин и хроническая обструктивная болезнь легких

Моксонидин эффективно снижает АД у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), у которых нередко возникают проблемы при назначении бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ. Первые ухудшают бронхиальную проходимость, вторые провоцируют кашель и усиливают бронхиальную обструкцию. Так, на фоне терапии моксонидином у 40 пациентов, страдавших АГ и ХОБЛ, систолическое и диастолическое АД снизилось на 15,4 и 17,4% соответственно, при этом большая часть больных достигла целевого уровня АД. Кроме того, улучшилась гемодинамика в большом и малом кругах кровообращения [36].

Безопасность и переносимость

Моксонидин по сравнению с препаратами центрального действия первого поколения (резерпин, клонидин, гуанфацин, альфа-метилдопа) обладает существенно меньшей аффинностью с альфа-2-адренорецепторами в стволе мозга, в связи с чем при его применении значительно реже развиваются такие побочные эффекты, как сухость во рту и седация. При этом их выраженность через несколько недель уменьшается.

Безопасность и переносимость моксонидина проанализированы по результатам 74 клинических исследований (370 тыс. пациенто-лет). Наиболее частые (более чем у 2% больных) побочные эффекты моксонидина – сухость во рту, головная боль и слабость. Частота других побочных эффектов не превышала 1%. Отмена препарата из-за развития побочных эффектов произведена менее чем в 4% случаев [37].

Заключение

Селективный ингибитор I1-имидазолиновых рецепторов моксонидин может рассматриваться в качестве универсального антигипертензивного препарата, эффективного как для длительного лечения АГ, так и для купирования неосложненных гипертонических кризов.

Моксонидин обладает органопротективным действием, удобен в применении (один раз в день утром), его отличает хорошая переносимость, в том числе у пожилых больных.

Положительное влияние моксонидина на углеводный и липидный обмен делает его препаратом выбора у пациентов, страдающих СД и метаболическим синдромом.

Препарат можно применять в виде монотерапии, а также в сочетании с ингибиторами АПФ, БРА, антагонистами кальция, диуретиками.

Противопоказания

Запрещено принимать лекарство при следующих состояниях:

Индивидуальная непереносимость действующего или вспомогательного компонентов.
Острая форма брадикардии.
Тяжелое течение аритмии.
Глаукома.
Психические расстройства.
Недостаточность сердечной деятельности.
Перенесенный ранее отек Квинке.
Период вынашивания ребенка и грудного вскармливания.
Дети до 18 лет.
Нарушение работы печени и почек.
Стенокардия.
Недостаточность лактозы или ее непереносимость.
Различные патологии кровеносной системы.

Побочные эффекты

В результате лечения Моксонидином, у пациентов могут возникнуть следующие побочные реакции:

Высокая утомляемость, недомогание.
Мигрень.
Расстройство сна — бессонница или сонливость.
Головокружение, головная боль.
Диспептические проявления — сухость в ротовой полости, дискомфортные ощущения в эпигастрии, тошнота, рвота, нарушение стула.
Повышенная нервозность и раздражительность.
Отечность периферических тканей.
Резкое понижение пульса и давления.
Аллергические признаки — кожная сыпь и сильный зуд.

Передозировка лекарства

При несоблюдении врачебных рекомендаций и превышении максимального объема лекарственного средства, может развиться передозировка. Состояние определяется выраженными симптомами:

Интенсивная головная боль и головокружение.
Тошнота с последующей рвотой.
Болезненные ощущения в области желудка.
Слабость и сильное недомогание.
Обширное снижение давления.
Сухость в ротовой полости.

При возникновении выше перечисленных признаков, стоит обязательно обратиться к врачу. Лечение предполагает купирование симптомов. Назначают прием лекарств, промывание полости желудка, парентеральное введение физиологического раствора. Для подавления симптомов брадикардии показано использование Атропина.

Моксонидин, снижая симпатикотонию, не приводит к лучшему контролю уровня артериального давления

Изучение эффектов центральных регуляторов симпатической нервной системы, блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и диуретиков на функцию эндотелия и уровень артериального давления при метаболическом синдроме.

Проведено рандомизированное, двойное-слепое, перекрестное исследование у 31 пациента с ожирением и нелеченной артериальной гипертензией. Целью послужило определение влияния на эндотелиальную функцию и уровень артериального давления у тучных различных классов препаратов: центральных ингибиторов симпатической нервной системы (моксонидин 0,4мг), блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (алискирен 300мг), диуретиков (гидрохлортиазид 25мг) и плацебо. Контроль осуществлялся с помощью измерения поток-опосредованной эндотелий-зависимой вазодилатации* и суточного мониторирования уровня артериального давления (АД).

При приеме плацебо поток-опосредованная эндотелий-зависимая вазодилатация составила 4,0% и существенно увеличилась при приеме алискирена на 0,81% (95% ДИ 0,02%-1,79%), чего не произошло при приеме моксонидина 0,20%(95% ДИ -0,46%-1,03%) и гидрохлортиазида 0,39% (95% ДИ -0,31%-1,26%). Подобным образом, результаты 24-часового мониторирования уровня АД показали лучшее снижение на фоне приема алискирена (-9,8/-6,3 мм рт. ст.) по сравнению с плацебо и меньший эффект при приеме гидрохлортиазида (-5,9/-2,6 мм рт.ст.). Важно, что моксонидин, несмотря на свое центральное действие по ингибированию прессорного действия симпатической нервной системы, не показал статистически-достоверного влияния на уровень АД. Инсулинорезистентность ухудшалась на фоне приема гидрохлортиазида. Таким образом, ингибиторы ренина улучшают эндотелиальную функцию и приводят к лучшему контролю за уровнем артериального давления. Авторы выдвигают гипотезу о том, что ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в противовес моксонидину, являются эффективной первой ступенью в лечении артериальной гипертензии у лиц с метаболическим синдромом.

Источник: Dorresteijn JA et al. Differential effects of renin-angiotensin-aldosterone system inhibition, sympathoinhibition and diuretic therapy on endothelial function and blood pressure in obesity-related hypertension: a double-blind, placebo-controlled cross-over trial. J Hypertens. 2012 Dec 11.

Комментарий

Ввиду последних данных о досрочном прекращении исследования ALTITUDE по причине увеличения частоты развития побочных эффектов в группе алискирена по сравнению с группой плацебо в отсутствие клинических преимуществ среди пациентов с СД 2типа, говорить об алискирене как о препарате 1 ряда в лечении артериальной гипертензии у лиц с метаболическим синдромом мы не можем. Однако, результаты в отношении неэффективности моксонидина в небольшой когорте пациентов по сравнению с гидрохлортиазидом и алискиреном, полученные авторами обсуждаемого исследования, «наводят тень» на препарат и делают вопрос его применения сомнительным. Разумеется, для создания рекомендаций по тактике лечения больных, необходимо проведение крупных хорошо организованных рандомизированных клинических исследований.

Подробные результаты рандомизированного клинического исследования ALTITUDE приведены на нашем сайте в разделе «Совет эксперта» (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiorenal Endpoints).

* Суть пробы D.S. Celermajer (поток-опосредованная эндотелий-зависимая вазодилатация) состоит в измерении диаметра плечевой артерии ультразвуковым методом. Сначала в состоянии покоя определяется исходный диаметр плечевой артерии. Затем на плечо накладывается манжета сфигмоманометра и накачивается до уровня, на 50 мм рт.ст. превышающего систолическое артериальное давление. Следующие измерения диаметра плечевой артерии определяется на 30, 60, 90 секундах после удаления воздуха из манжеты. Изменение диаметра сосуда на 60 секунде оценивается в процентном отношении к исходной величине. В норме диаметр плечевой артерии увеличивается более чем на 10% от исходного уровня.

Связанные материалы:

Опубликованы результаты рандомизированного, двойного слепого, перекрестного исследования у 31 пациента с ожирением и нелеченной артериальной гипертензией
Роль антиадренергических средств в лечении артериальной гипертонии и хронической сердечной недостаточности

Особые указания

Использование гипотензивного препарата в терапевтических целях требует постоянного контроля давления, работы сердца и частоты сердечных сокращений.

Во время курса лечения стоит полностью исключить алкогольные напитки. Рекомендуется не водить транспортные средства и не заниматься деятельностью, которая требует концентрации внимания, памяти и высокой мыслительной активности.

Прекращать прием препарата нужно постепенно, понемногу понижая дозу до полной отмены.

Если применение Моксонидина было совмещено с бета-адреноблокаторами и необходимо отменить оба препарата, вначале убирают последние. Через некоторое время отменяют гипотензивное средство.

В настоящее время значение артериальной гипертонии не вызывает сомнений: повышение уровня артериального давления (АД) свыше 140 мм рт.ст. ответственно за значимое увеличение смертности и инвалидности (70%) и наибольшее число смертельных случаев из-за ишемической болезни сердца (4,9 млн), геморрагического (2,0 млн) и ишемического (1,5 млн) инсультов [1]. Метаанализ рандомизированных исследований показал, что снижение уровня систолического артериального давления (САД) на 10 мм рт.ст. или диастолического артериального давления (ДАД) на 5 мм рт.ст. ассоциируется со снижением сердечно-сосудистых событий на 20%, общей смертности на 10—15%, инсульта на 35%, коронарных событий на 20%, сердечной недостаточности на 40% [2, 3]. Таким образом, адекватная терапия артериальной гипертонии (АГ) является одной из основных задач в профилактике развития сердечно-сосудистых событий и в конечном итоге смертности.

В 2021 г. были опубликованы новые европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ, и в том же году вышел в свет обновленный пересмотр российских клинических рекомендаций по АГ, согласно которым существует две стратегии по снижению уровня АД: модификация факторов риска и медикаментозная терапия. В обоих документах написано, что пациенты со 2—3 стадией АГ должны получать медикаментозную терапию вне зависимости от изменения образа жизни [4, 5]. При использовании антигипертензивных препаратов первичной целью является снижение АД <140/90 мм рт.ст. При хорошей переносимости необходима дальнейшая титрация дозы до достижения уровня АД 130/80 мм рт.ст. у большинства пациентов, а у пациентов старше 65 лет рекомендованные значения САД 130—140 мм рт.ст, ДАД менее 80 мм рт.ст.

В настоящее время для медикаментозной терапии АГ рекомендованы пять основных классов препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, диуретики. Наиболее широко применяемыми классами антигипертензивных препаратов являются ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА), которые в клинических исследованиях показали схожее позитивное влияние на частоту развития сердечно-сосудистых событий и смертности среди пациентов с артериальной гипертонией [6, 7].

Ингибиторы АПФ и БРА рекомендованы для лечения АГ при наличии у пациента сопутствующего сахарного диабета (СД) или метаболического синдрома, хронической ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе, сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий [8, 9, 10]. Препараты обоих классов в сравнении с другими более значимо снижают уровень альбуминурии и более эффективны в отношении замедления прогрессирования хронической болезни почек (ХБП), в том числе и у пациентов с СД.

Вместе с тем необходимо отметить, что иАПФ не способны блокировать альтернативные пути образования ангиотензина II и одновременно активируют систему брадикинина, что способствует развитию таких побочных эффектов, как кашель и ангионевротический отек.

Позитивное влияние БРА опосредуется несколькими механизмами. За счет селективной блокады рецепторов ангиотензина II 1-го типа (АТ1) исключаются такие эффекты активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), как вазоконстрикция, стимуляция синтеза альдостерона и реабсорбция натрия. Применение БРА также положительно влияет и на эндотелиальную дисфункцию путем торможения процессов воспаления и ремоделирования сосудов, а также оксидативного стресса, что, в свою очередь, может предотвращать развитие атеросклероза и снижать риск основных сердечно-сосудистых событий [11, 12, 13]. На фоне применения БРА увеличивается действие ангиотензина II на рецепторы AT2, что приводит к вазодилатации и натрийурезу.

Также было показано, что БРА являются единственным классом препаратов, снижающим риск неблагоприятного исхода у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) [14].

В настоящее время в арсенале врача имеется достаточное количество БРА для лечения артериальной гипертонии: азилсартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лозартан, олмесартан, телмисартан и валсартан. Вследствие молекулярных различий эти препараты значимо отличаются друг от друга по фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам, которые могут влиять на клиническую эффективность. Эти различия касаются липофильности, объема распределения, биодоступности, биотрансформации, периода полувыведения из плазмы, сродства к рецепторам и времени удержания, а также элиминации [15].

Более длительный антигипертензивный эффект по сравнению с другими БРА отмечен у телмисартана, что, вероятно, обусловлено самым длительным периодом полувыведения препарата, который составляет около 24 ч. Как наиболее липофильный, телмисартан также имеет самый высокий объем распределения, что облегчает проникновение в ткани и органы, тем самым блокируется не только системная, но и местная ренин-ангиотензин-альдостероновая система, что уменьшает поражение органов-мишеней [16, 17]. Препарат обладает высоким сродством к подтипу AT1-рецепторов ангиотензина II, через которые и реализуется действие ангиотензина II. Вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не проявляя свойств агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан связывается только с подтипом AT1-рецепторов ангиотензина II, и связь носит длительный характер. У пациентов с АГ телмисартан в дозе 80 мг однократно в сутки полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Начало антигипертензивного эффекта отмечается в течение 3 ч после первого приема внутрь. Действие препарата остается значимым до 48 ч. Выраженный антигипертензивный эффект обычно развивается через 4 нед после регулярного приема [18].

Сегодня накоплена достаточная доказательная база в отношении эффективности и безопасности применения телмисартана для лечения АГ. Было выполнено рандомизированное двойное слепое многоцентровое международное клиническое исследование в параллельных группах ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in сombination with Ramipril Global Endpoint Trial) по сравнению эффективности телмисартана при монотерапии и в комбинации с рамиприлом в отношении исхода заболевания у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Результаты исследования показали, что первичная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистых причин или инфаркт миокарда, инсульт, госпитализация по поводу ХСН) развилась у одинакового количества пациентов вне зависимости от терапии: у 1412 пациентов (16,5%) в группе рамиприла, у 1423 пациентов в группе телмисартана (16,7%; RR=1,01; 95% CI 0,94—1,09), у 1386 пациентов в группе комбинированной терапии (16,3%; RR=0,99; 95% CI 0,92—1,07). Что касается количества побочных эффектов у пациентов, получавших телмисартан, по сравнению с рамиприлом, то реже развивались кашель (1,1% vs 4,2%; р<0,001) и ангионевротический отек (0,1% vs 0,3%; р=0,01), однако достоверно чаще наблюдалась гипотония (2,7% vs 1,7%; р<0,001) [19]. Результаты этого рандомизированного клинического исследования (РКИ) позволили рассматривать БРА не только как альтернативу ингибиторам АПФ, но и как препарат выбора при начале антигипертензивной терапии. В современных клинических рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертонии комбинация БРА и ингибиторов АПФ рассматривается как нерациональная [10].

В другом крупном рандомизированном международном многоцентровом исследовании — TRANSCEND (Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease) телмисартан, назначаемый в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=2954), сравнивали с плацебо (n=2972) у пациентов, которые не переносят лечение иАПФ, имеющих кардиоваскулярные заболевания или СД 2 типа с признаками поражения органов-мишеней. Как и в ONTARGET, терапия продолжалась в среднем 56 мес. Средний возраст пациентов составил 66,9 года, исходный уровень АД 141/82 мм рт.ст. в обеих группах. В исследовании TRANSCEND телмисартан хорошо переносился, но не повлиял на первичную конечную точку ONTARGET (все случаи кардиоваскулярной смерти, ИМ, инсульта и госпитализаций по причине сердечной недостаточности). В то же время телмисартан достоверно уменьшил частоту вторичной конечной точки (все случаи кардиоваскулярной смерти, ИМ и инсульта по сравнению с плацебо (13,0% vs 14,8% соответственно) [20].

Кроме того, были получены важные данные относительно влияния телмисартана на гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском в отсутствие сердечной недостаточности (СН). В исследовании TRANSCEND телмисартан значительно уменьшил распространенность ГЛЖ (р=0,0017) по сравнению с плацебо после 2 лет терапии (10,5% vs 12,7%) и после 5 лет терапии (9,9% vs 12,8%). Важно отметить, что телмисартан предотвращал и появление новых случаев ГЛЖ [21].

Заслуживает также внимания проспективное многоцентровое исследование PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) по вторичной профилактике инсульта у пациентов как с АГ, так и без таковой. В этом исследовании сравнивали телмисартан 80 мг/сут (n=10 146) с плацебо (n=10 186) у пациентов, недавно перенесших инсульт (менее чем за 90 дней до рандомизации). Пациенты были в возрасте 50 лет и старше, в среднем 66 лет. Исходное АД в обеих группах составило в среднем 144,1/83,8 мм рт.ст. Наблюдение продолжалось 2,5 года. Согласно полученным результатам, в группе телмисартана отмечалась тенденция к снижению частоты повторного инсульта (8,7% vs 9,2%; р=0,23), основных кардиоваскулярных событий (13,5% vs 14,4%; р=0,11) и новых случаев сахарного диабета (1,7% vs 2,1%; р=0,10) [22].

Полученные результаты исследований TRANSCEND и PRoFESS доказали, что лечение телмисартаном достоверно снижает риск развития ИМ, инсульта и сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо у пациентов с высоким и очень высоким риском осложнений, независимо от исходного уровня АД.

Препарат изучался и у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП). В исследовании у пациентов с умеренной АГ (АД 140—159/90—99 мм рт.ст.) и наличием подтвержденного эпизода ФП в течение предшествующих 6 месяцев телмисартан в дозе 80 мг/сут сравнивался с карведилолом 25 мг/сут. Период наблюдения составил 1 год. В результате частота развития эпизодов ФП в группе телмисартана была достоверно ниже (14,3% vs 37,1%; p<0,003). Оба препарата значимо снижали индекс массы левого желудочка, однако в группе телмисартана этот показатель был также достоверно ниже (117,8±10,7 vs 124,7±14,5; p<0,0001) [23].

Аналогичное исследование было выполнено в 2012 г. у пациентов с АГ и метаболическим синдромом. В исследование был включен 391 пациент с документированной ФП, которых рандомизировали в 3 группы: телмисартан, рамиприл и амлодипин. Период наблюдения составил 1 год. По результатам все препараты показали одинаковую эффективность по снижению уровня АД. Частота развития пароксизмов ФП в группе телмисартана составила 12,9%, что было достоверно ниже в сравнении с другими группами (р<0,01 в сравнении с амлодипином и р<0,05 в сравнении с рамиприлом). Исследователи предполагают, что данный эффект телмисартана связан с позитивным влиянием на электрическое ремоделирование предсердий [24].

Важным аспектом при проведении антигипертензивной терапии является ее метаболическая нейтральность, а в идеале — положительное влияние на метаболические показатели. Это особенно актуально у пациентов старшего возраста, когда АГ часто ассоциируется с метаболическим синдромом или СД. Телмисартан в исследованиях оказывал позитивное влияние на выраженность как гемодинамических, так и метаболических нарушений у пациентов с АГ и ожирением. Результаты метаанализа показали, что терапия телмисартаном значимо улучшает важнейшие показатели метаболизма, такие как уровень глюкозы натощак, инсулина, гликированного гемоглобина (HbA1c) и индекс HOMA (индекс инсулинорезистентности) у пациентов с метаболическим синдромом [25].

Необходимо привести также данные исследования ATHLETE (ARB trial of hypertension in obese patients with hyperinsulinemia assessed by oral glucose tolerance test) длительностью 6 месяцев, в которое были включены 28 пожилых пациентов со средним индексом массы тела (ИМТ) 27,1 кг/м2. Пациенты случайным образом были рандомизированы либо в группу, где, согласно дизайну исследования, переводились с кандесартана или валсартана на телмисартан, либо в группу, где продолжали получать ранее назначенный сартан. Было показано, что у пациентов с ожирением, АГ и инсулинорезистентностью телмисартан значимо улучшал инсулиновый ответ в тесте с глюкозной нагрузкой [26].

Известно, что повышение АД опосредуется разнообразными путями, в связи с чем в большинстве случаев, особенно у пациентов с умеренной и тяжелой АГ, требуется применение комбинации антигипертензивных препаратов, действующих на различные звенья патогенеза заболевания [27]. Согласно клиническим рекомендациям по лечению артериальной гипертонии, в тех случаях, когда систолическое или диастолическое АД превышает целевые значения на 20 мм рт.ст. или 10 мм рт.ст. соответственно, следует использовать многокомпонентную антигипертензивную терапию. В свою очередь, назначение фиксированных доз препаратов в одной таблетке позволяет увеличить приверженность пациентов к лечению, обеспечить более адекватный контроль АД, а также снизить число потенциальных побочных эффектов [28, 29].

В связи с вышеизложенным представляют интерес результаты исследований по применению телмисартана в качестве комбинированной терапии. В исследованиях TEAMSTA-5 и TEAMSTA-10 (TElmisartan plus AMlodipine STudy — Amlodipine 5 mg and 10 mg) наблюдались 1814 пациентов. Пациенты были рандомизированы в одну из групп: телмисартан 40 мг / амлодипин 5 мг — Т40/А5, телмисартан 80 мг / амлодипин 5 мг — Т80/А5 (TEAMSTA-5), телмисартан 40 мг / амлодипин 10 мг — Т40/А10, телимисартан 80 мг / амлодипин 10 мг — Т80/А10 (TEAMSTA-10), а в дальнейшем разделены на подгруппы в зависимости от тактики: добавление других препаратов к терапии или увеличение дозы телмисартана. Первичной конечной точкой при оценке эффективности была частота контроля ДАД (т.е. <90 мм рт.ст.). Указанные целевые цифры АД были достигнуты у ≥76% участников, и это не потребовало увеличения дозы до максимальной или добавления к терапии других препаратов (Т80/А5+препарат, TEAMSTA-5) либо увеличения дозы (Т80/А5); ДАД удавалось контролировать у 46,4% и 66,7% пациентов в этих группах соответственно. Частота ответа на лечение, оцененная на основании достижения цифр ДАД <90 мм рт.ст. или снижения ДАД на ≥10 мм рт.ст., составила 69%, а частота ответа, оцененная по показателю САД (САД <140 мм рт.ст. или снижение САД на ≥15 мм рт.ст.), превышала 70% во всех группах [30].

Также телмисартан изучался и в комбинации с другими основными классами антигипертензивных препаратов. Так, в многоцентровом рандомизированном исследовании с участием 805 пациентов телмисартан в дозе 40 мг в комбинации с гидрохлоротиазидом (ГХТ) 12,5 мг продемонстрировал превосходство над лозартаном 50 мг в комбинации с ГХТ 12,5 мг у пациентов с эссенциальной гипертензией при 24-часовом амбулаторном мониторинге АД, в том числе при оценке снижения АД в течение последних 6 часов интервала дозирования. По сравнению с группой комбинации лозартана с ГХТ было продемонстрировано достоверно более значимое снижение АД. Кроме того, было показано, что толерантность к глюкозе значительно улучшилась в группе телмисартана [31].

На сегодняшний день на российском фармацевтическом рынке присутствует генерический телмисартан — препарат Телсартан, который имеет доказанную биоэквивалентность оригинальному телмисартану, что значительно расширяет возможности применения этого БРА в клинической практике. Немалое значение имеет и оптимальная цена препарата Телсартан, что делает его доступным большинству пациентов с АГ.

Таким образом, препарат телмисартан является эффективным и безопасным лекарственным средством для длительного лечения пациентов с АГ и ИБС, для снижения сердечно-сосудистых заболеваний, включая наличие в анамнезе инсульта, сахарного диабета, атеросклероза периферических артерий. Препарат доказанно вызывает регресс и предотвращает развитие новых случаев гипертрофии левого желудочка.

Очень важно отметить, что препарат телмисартан хорошо переносится пациентами, не вызывая клинически значимых побочных эффектов.

В российских клинических рекомендациях по диагностике и лечению АГ также прописаны и другие (дополнительные) классы антигипертензивных препаратов. К таким классам, в частности, относятся агонисты имидазолиновых рецепторов, представителем этого класса является препарат моксонидин (Физиотенз) [5]. Агонисты имидазолиновых рецепторов представляют собой отдельный подкласс препаратов с меньшим числом побочных эффектов и могут быть использованы в комбинации на любом этапе лечения АГ, особенно у пациентов с признаками гиперсимпатикотонии, у пациентов с метаболическим синдромом и инсулинорезистентостью. Целесообразно добавление этой группы препаратов при резистентной АГ, связанной с наличием ожирения. [32]. Уникальность оригинального моксонидина заключается в том, что он не только используется в плановой терапии пациентов с АГ, но и широко применяется для купирования неосложненного гипертонического криза [33, 34, 35].

Моксонидин обладает высоким сродством к имидазолиновым I1-рецепторам и, в отличие от других препаратов с центральным действием на симпатоадреналовую систему (клонидин, метилдопа), лишь незначительно связывается с центральными α2-адренорецепторами, действие которых ответственно за развитие основных побочных эффектов (сонливость, седативное действие, сухость во рту) [36]. Снижение систолического и диастолического АД при приеме моксонидина связано с уменьшением прессорного действия симпатической нервной системы на периферические сосуды, снижением общего периферического сопротивления сосудов, в то время как какое-либо существенное влияние на сердечный выброс и легочную гемодинамику отсутствует.

V. Mitrovic и соавт. изучали гемодинамическое и нейрогуморальное действие однократной пероральной дозы 0,4 мг моксонидина в течение 4 ч у десяти пациентов с АГ I—II ст. Показатели давления в легочной артерии и сердечного выброса определяли как в покое, так и во время эргометрических упражнений с использованием катетера Свана—Ганса. В результате исследования моксонидин вызывал значительное снижение АД в течение 4-часового периода наблюдения — от 176/105 мм рт.ст. до 158/95 мм рт.ст. (p<0,01), сопровождавшееся снижением системного сосудистого сопротивления от 1695 до 1427 дин/см2 (p<0,01). Сердечный выброс оставался неизменным, тогда как частота сердечных сокращений несколько возросла — с 69 до 75 ударов/мин (p<0,01). Никаких существенных изменений давления в легочной артерии не было зарегистрировано. Плазменные уровни норадреналина (337 vs 224 пг/мл) и ренина (2,6 vs 2,0 нг/мл/ч) значительно снижались на фоне приема моксонидина (p<0,05) как в состоянии покоя, так и во время физических упражнений. Хотя уровень альдостерона в плазме немного снизился, уровень ангиотензина II остался неизменным [37].

В исследовании продолжительностью 8 нед монотерапия моксонидином 0,2—0,6 мг/сут приводила к снижению ДАД в значительно большей степени, чем плацебо (в среднем на 10,7—13,2 мм рт.ст. от исходного уровня), у пациентов с легкой или умеренной АГ. Показатели САД снижались в среднем на 19,5—24,9 мм рт.ст. Снижение САД и ДАД на фоне терапии моксонидином 0,2—0,8 мг/сут в течение 8 нед было аналогично снижению этих показателей при использовании эналаприла 5—20 мг один раз в сутки, атенолола 50—100 мг/сут (за исключением женщин после менопаузы, где атенолол снижал АД в большей степени, чем моксонидин), гидрохлоротиазида 25 мг один раз в сутки. В другой работе при наблюдении в течение 26 нед снижение САД и ДАД на фоне приема моксонидина 0,2—0,4 мг/сут было аналогично в сравнении с пациентами, получавшими нифедипин с замедленным высвобождением 20—40 мг/сут. В других работах у пациентов, которые не ответили на монотерапию моксонидином, среднее улучшение показателей ДАД через 4 нед терапии составило −7,3 мм рт.ст. при комбинации моксонидин 0,4 мг плюс амлодипин 5 мг однократно в сутки, −4,8 мм рт.ст. при комбинации моксонидин плюс эналаприл 10 мг и −3,2 мм рт.ст. при комбинации моксонидин 0,4 мг плюс гидрохлоротиазид 12.5 мг. В другом исследовании изменения САД и ДАД через 8 нед лечения были значительно больше при комбинации моксонидин 0,4 мг плюс гидрохлоротиазид 25 мг, чем при соответствующей монотерапии (−27 мм рт.ст. vs –20 мм рт.ст. и −22 мм рт.ст. и –16 мм рт.ст. vs –12 мм рт.ст. и −13 мм рт.ст.) [38].

G. Derosa и соавт. пациентам с сахарным диабетом 2 типа и АГ легкой степени (ДАД >90 и <105 мм рт.ст.), ранее не получавшим лечения, в течение первых 3 месяцев исследования назначали моксонидин в дозе 0,2 мг/сут. Затем их рандомизировали в группу монотерапии моксонидином 0,4 мг или в группу комбинации моксонидин 0,2 мг плюс ирбесартан 150 мг. В исследовании приняли участие 99 пациентов, средний возраст 55 лет, средний индекс массы тела 26,8 кг/м2. Через 3 месяца терапия моксонидином в дозе 0,2 мг привела к значительному снижению САД и ДАД по сравнению с исходными значениями (р<0,05), тогда как существенных изменений уровня HbA1c, показателей липидного спектра не было. Через 6 месяцев значительное снижение по сравнению с исходным уровнем HbA1c, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности наблюдалось в группе моксонидина 0,4 мг (р<0,05), но не в группе комбинированного лечения. Также было отмечено, что на фоне приема моксонидина 0,4 мг имело место значительное увеличение уровня липопротеидов высокой плотности по сравнению с исходным (р<0,05). Авторы работы сделали вывод, что монотерапия моксонидином в дозе 0,4 мг у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и АГ легкой степени приводит к более значительным улучшениям метаболизма глюкозы и профиля липидов плазмы по сравнению с комбинацией моксонидина 0,2 мг и ирбесартана [39].

В заключение следует отметить, что, несмотря на то что моксонидин не относится к основным классам антигипертензивных лекарственных средств, рекомендованных Европейским обществом кардиологов для лечения АГ, препарат доказал свою эффективность и безопасность, в том числе и в качестве комбинированной терапии, и нет никаких оснований к отмене такой терапии пациентам, которые получают данную группу препаратов, при условии их хорошей эффективности и переносимости.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.