Нитроглицерин - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Нитроглицерин (Nitroglycerin)

При остром инфаркте миокарда или острой сердечной недостаточности следует применять только при условии тщательного клинического наблюдения за пациентом.

Для предотвращения учащения приступов стенокардии следует избегать резкой отмены.

Если известно, что пациент принимает ингибиторы фосфодиэстеразы-5, терапия препаратом противопоказана. Пациенты, получающие терапию препаратом, должны быть предупреждены о недопустимости приема ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (например, силденафила, тадалафила, варденафила).

На фоне внутривенного введения препарата возможно значительное снижение АД и появление головокружения при резком переходе из положения «лежа» или «сидя» в положение «стоя»; жаркой погоде, а также усилении стенокардии (при резком снижении АД) и ишемии миокарда вплоть до инфаркта миокарда и внезапной смерти (парадоксальные нитратные реакции). Для профилактики нежелательного снижения АД следует индивидуально и методически правильно подбирать скорость введения препарата. Снижение АД может наблюдаться не только в период подбора скорости введения препарата, но и позднее на фоне стабилизированного АД. Поэтому контроль за АД необходимо проводить не реже 3-4 раз в час на протяжении всего времени инфузии.

Возможно развитие толерантности и перекрестной толерантности к другим препаратам группы нитратов при длительном применении, особенно в высоких дозах. Пациентам, проходившим ранее лечение органическими нитратами (например, изосорбида динитратом, изосорбида-5-мононитратом), может потребоваться более высокая доза.

Если нечеткость зрения сохраняется или выражена сильно, лечение должно быть прекращено.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и тяжелой почечной недостаточностью требуется корректировка дозы в зависимости от тяжести заболевания (особенно при применении высоких доз), рекомендуется начинать с наименьшей возможной дозы. Необходим тщательный мониторинг пациента.

Гипоксемия

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с артериальной гипоксемией из-за тяжелой анемии (включая глюкозо-6-фосфатдегидрогеназную (G6PD) индуцированную недостаточность), потому что метаболизм нитроглицерина у таких пациентов снижена.

Также осторожность необходима при применении у пациентов с гипоксемией и нарушением вентиляции/ перфузии из-за заболеваний легких или сердечной недостаточности; а также у пациентов со стенокардией, инфарктом миокарда или церебральной ишемией, имеющих нарушения со стороны дыхательных путей (особенно, альвеолярную гипоксию).

В этих условиях происходит сужение сосудов в легких для того, чтобы переместить перфузию области альвеолярной гипоксии в часть легкого с лучшей вентиляцией (Рефлекс Эйлера-Лильестранда). Как мощное сосудорасширяющее средство, нитроглицерин может помешать этому защитному сужению сосудов и, следовательно, привести к повышению перфузии плохо вентилируемых участков, ухудшению венгиляционно-перфузионного дисбаланса, и дальнейшему снижению артериального парциального давления кислорода.

Метгемоглобинемия

После применения препарата сообщалось о развитии метгемоглобинемии. Лечение метгемоглобинемии метиленовым синим противопоказано пациентам с дефицитом глюкозо 6-фосфатдегидрогеназы или метгемоглобинредуктазы.

Внутривенный нитроглицерин в лечении острых коронарных синдромов

Не снижающийся рост заболеваемости и смертности населения от сердечно-сосудистых заболеваний является одним из важнейших факторов, влияющих на формирование неблагоприятной демографической ситуации в России. По прогнозам экспертов, смертность от болезней системы кровообращения будет возрастать.

В структуре причин общей смертности населения в России на долю болезней системы кровообращения приходится 55,6%. По данным Госкомстата России, от патологии системы кровообращения в 2001 г. умерли 1 253 102 человека, тогда как в 2002 г. — уже 1 302 202. Ежегодно в результате сердечно-сосудистых заболеваний умирает более 1,2 млн человек.

Наиболее уязвимую категорию населения, подверженную сердечно-сосудистым нарушениям (ССЗ), представляет собой возрастная группа от 20 до 29 лет. Именно в этой группе наблюдается значительный рост смертности (из доклада министра здравоохранения РФ «Об итогах работы органов и учреждений здравоохранения в 2002 г. и мерах по повышению качества медицинской помощи населению»).

Таким образом, одной из основных задач здравоохранения и кардиологии в частности является снижение общей смертности в масштабах населения России, и особенно смертности среди молодых трудоспособных людей.

Один из способов решения этой задачи — своевременное и обоснованное использование лекарственных средств, в том числе нитросодержащих препаратов. Наиболее эффективным терапевтическим препаратом является ампулированная форма нитроглицерина.

Выраженный и быстро проявляющийся противоишемический эффект, не менее выраженное и быстрое воздействие на гемодинамику, «управляемость» и безопасность — все эти характеристики нитроглицерина (НТГ) уже давно позволили ему занять место среди основных средств, применяемых для лечения обострений ишемической болезни сердца (ИБС; см. таблицу 1). Настоящее сообщение содержит современные рекомендации по использованию внутривенной формы НТГ в лечении больных с острыми коронарными синдромами (ОКС).

Таблица 1. Лекарственные формы НТГ, рекомендуемые для лечения ОКС.

Механизм действия: антиангинальные, гемодинамические и прочие эффекты НТГ

Механизм действия НТГ и других нитратов тесно связан с одной из основных вазоактивных субстанций организма — оксидом азота. По сути, все нитраты следует рассматривать в качестве его экзогенных источников. Оксид азота, активируя фермент гуанилатциклазу, способствует повышению в клетках содержания циклического гуанидинмонофосфата (цГМФ) — универсального внутриклеточного посредника, вызывающего релаксацию гладкомышечных структур.

В основе антиангинального действия НТГ лежат множественные физиологические реакции, обусловленные как его непосредственным влиянием на коронарный кровоток, так и изменением ряда гемодинамических характеристик. Вызывая дилатацию нормальных и пораженных атеросклерозом артерий, увеличивая кровоток в коллатералях, НТГ улучшает коронарное кровообращение, способствует перераспределению крови в пользу ишемизированной зоны. НТГ вызывает преимущественно венозную, а также артериальную дилатацию. Расширяя периферические вены, НТГ снижает уровень преднагрузки, что, в свою очередь, уменьшает напряжение левого желудочка и его потребность в кислороде. Расширяя периферические артерии, НТГ снижает постнагрузку.

Помимо перечисленных сосудистых эффектов НТГ (особенно выраженных при внутривенном введении), следует упомянуть о благоприятном воздействии на показатели свертывающей системы, агрегацию кровяных пластинок, реологические свойства крови.

На рынке лекарств в России присутствует ряд импортных препаратов внутривенного нитроглицерина (перлинганит, изокет, нитромак, нитроджект и др.), недавно появился и отечественный препарат — «Раствор нитроглицерина 0,1% для инъекций №10». Отечественный внутривенный нитроглицерин не уступает импортным аналогам и практически не вызывает побочных эффектов, что обусловлено отсутствием в его составе спирта (препарат является водным, а не спиртовым раствором) и пониженным содержанием глюкозы — 0,1%.

НТГ в лечении ОКС с позиций доказательной медицины

Проведенный S. Yusuf соавт. [10] метаанализ 10 небольших рандомизированных исследований, выполненных в период, предшествовавший широкому применению тромболитической терапии в лечении острого инфаркта миокарда (ИМ), и включавших суммарно около 2000 больных, показал довольно выраженное (на 35%) снижение смертности больных, которым проводили раннее внутривенное введение НТГ. Наиболее серьезные и масштабные контролируемые исследования нитратов при остром ИМ были выполнены в начале 90-х гг. прошлого века — GISSI-3 [2] и ISIS-4 [3]. Они уже предусматривали применение тромболитических средств. По сути, в ходе обоих исследований, охватывавших около 80 тыс. больных, проводилось сравнение эффективности двух стратегий — рутинного («всем при отсутствии противопоказаний») и избирательного («по показаниям») применения нитратов в лечении острого ИМ.

В связи с этим трактовать их результаты «традиционно», т. е. как доказательства того, что нитраты не оказывают влияния на выживаемость больных ИМ, не вполне корректно. Вероятно, более приемлемым следует считать заключение об отсутствии преимуществ рутинного использования нитратов перед избирательным, поскольку значительная часть больных, рандомизированных в «контрольную группу», естественно получала нитраты при необходимости. Сколь-либо значительных исследований эффективности нитратов при нестабильной стенокардии и ИМ без подъема ST (ОКС без подъема ST) не проводилось. Таким образом, применение НТГ и других нитратов у больных ОКС, как единодушно отмечают современные авторы, основывается главным образом на «патофизиологических предпосылках и клиническом опыте» [4].

Показания к началу внутривенного введения НТГ у больных ОКС

Внутривенная инфузия НТГ при ОКС с подъемом сегмента ST

Показания к началу внутривенной инфузии НТГ у больных ИМ представлены в таблице 2 и соответствуют основным положениям имеющихся практических руководств [5]. К числу состояний, при которых инфузия НТГ в течение первых 24—48 ч эффективна, относятся случаи переднего обширного ИМ; ИМ, осложненного сердечной недостаточностью и рецидивирующей ишемией; ИМ, протекающего на фоне повышенного артериального давления (АД). Инфузия НТГ может продолжаться более 48 ч при сохраняющемся застое в малом круге кровообращения и ранней постинфарктной стенокардии. Ограничений для рутинного применения НТГ во всех случаях ИМ (при отсутствии противопоказаний), а также (более 48 ч) при обширных передних ИМ, осложненных сердечной недостаточностью, не существует.

Внутривенная инфузия НТГ при ОКС без подъема сегмента ST

Необходимость внутривенного введения НТГ в случаях ОКС без подъема ST (см. таблицу 3) в большей степени определяется наличием четких показаний. Как правило, его назначение целесообразно у больных высокого коронарного риска — с рецидивирующими, несмотря на адекватное лечение, приступами стенокардии, а также в случаях застойной сердечной недостаточности.

Противопоказания к началу внутривенной инфузии НТГ

К состояниям, при которых применение внутривенного НТГ может быть сопряжено с потенциальным риском (см. таблицы 2, 3), относятся артериальная гипотензия с уровнем систолического АД ниже 90 мм рт. ст., брадикардия (ЧСС менее 50 в 1 мин) или, напротив, выраженная тахикардия. К числу противопоказаний следует также отнести ИМ правого желудочка, протекающего со значимыми нарушениями гемодинамики. Нитраты небезопасны для больных, употреблявших силденафил (виагра) в течение ближайших 24 ч. Последнее предостережение обусловлено механизмом действия силденафила, блокирующего фосфодиэстеразу и тем самым способствующего избыточному накоплению в клетках цГМФ. Это может привести к развитию неуправляемой артериальной гипотензии со всеми вытекающими последствиями.

Дозирование внутривенного НТГ, развитие толерантности

При необходимости введение НТГ можно начинать с внутривенного болюса 12,5—25 мкг. Начальная скорость инфузии составляет, как правило, 10 мкг/мин. С интервалом в 3—5 мин, контролируя состояние пациента, скорость инфузии увеличивают на 10 мкг/мин до достижения индивидуальных критериев оптимального дозирования. К их числу относят: устранение симптомов ишемии, снижение систолического АД на 10% (10—15 мм рт. ст.) у пациентов с нормальным АД и на 25—30% — при повышенном АД. Критерием оптимального дозирования НТГ при застойной сердечной недостаточности, как правило, является уровень АД. Сведения о максимально допустимых дозах НТГ отсутствуют, хотя на практике дозы, превышающие 200 мкг/мин, обычно не применяют. Если при увеличении скорости введения НТГ симптомы ишемии не устраняются, то критерием прекращения дальнейшего наращивания дозы является уровень АД.

Развитие толерантности к НТГ становится клинически значимым спустя сутки от начала непрерывной инфузии. При ОКС толерантность, как правило, не представляет больших проблем и преодолевается путем эскалации дозы вводимого препарата. Если необходимо более длительное применение нитратов, следует создать условия для их приема прерывистыми курсами, используя альтернативные возможности лечения.

Побочные эффекты внутривенного НТГ и прекращение его инфузии

Наиболее распространенными побочными эффектами внутривенной инфузии НТГ являются артериальная гипотензия и головная боль. Метгемоглобинемия, как правило, имеет лишь теоретическое значение: показано, что даже длительное (две—четыре недели) введение НТГ по 300—400 мкг/ч не приводит к увеличению содержания метгемоглобина в крови [6]. Наиболее серьезным побочным эффектом НТГ считается артериальная гипотензия. Выраженное снижение АД при введении даже минимальных доз НТГ может быть одним из клинических проявлений ИМ правого желудочка.

При необходимости делают попытку постепенного снижения скорости инфузии (особенно у больных, получавших большие дозы препарата) с последующим прекращением введения НТГ. Быстрая отмена НТГ в ряде случаев может спровоцировать повторные ишемические приступы.

НТГ и инфаркт миокарда правого желудочка

Типичные нарушения, развивающиеся при значимых поражениях миокарда правого желудочка, характеризуются дилатацией его полости, снижением правожелудочкового выброса, уменьшением левожелудочковой преднагрузки, давления заполнения левого желудочка, сердечного выброса, объема циркулирующей крови и системного АД. В силу вышеуказанных причин, дальнейшее снижение преднагрузки при введении НТГ и диуретиков может привести к усугублению гемодинамических нарушений, артериальной гипотензии и даже к развитию шока. Основой лечения шока, осложнившего течение ИМ правого желудочка, является объем-восполняющая терапия, применение добутамина. При сочетанной дисфункции левого и правого желудочков к лечению на фоне добутамина может добавляться инфузия НТГ; при этом манипуляции вводимыми препаратами оптимально проводить под контролем параметров центральной гемодинамики с использованием «плавающего» катетера Swan-Ganz. Максимальные показатели насосной функции сердца, как правило, отмечаются при повышении давления «заклинивания» до 20 мм рт. ст.

НТГ в лечении больных кардиогенным шоком

Дофамин и/или добутамин — препараты, стимулирующие сократительную функцию сердца и обладающие прессорным эффектом, составляют основу фармакотерапии кардиогенного шока. Тщательно контролируемая инфузия НТГ может потребоваться при необходимости дальнейшего снижения давления заполнения левого желудочка, повышения сердечного выброса, а также при застое в легких на фоне применения прессорных средств.

Суммируя все вышеизложенное, можно сделать вывод, что при отсутствии четких противопоказаний и соблюдении всех необходимых предосторожностей внутривенный НТГ может активно использоваться в терапии различных форм ОКС, в том числе ИМ.

Важным преимуществом НТГ для внутривенного введения, отличающим его от других нитратов, является его большая безопасность, определяемая особенностями фармакокинетики этого средства (быстрое начало действия, кратковременный период полувыведения), что позволяет очень оперативно прекратить действие НТГ при развитии нежелательных явлений. Кроме того, это обеспечивает возможность регулирования степени терапевтического воздействия НТГ. В силу хорошей «управляемости» внутривенному НТГ на ранних стадиях острых коронарных нарушений следует отдавать предпочтение перед другими его лекарственными формами (сублингвальные, таблетки, аэрозоль).

Толерантность, развивающаяся при длительной инфузии НТГ, обычно легко преодолевается путем повышения дозировки или скорости введения.

С. В. Шалаев, доктор медицинских наук, профессор Медицинская академия, Тюмень

Литература

Yusuf S., Collins R., MacMahon S. et al. Effect of intravenous nitrates on mortality in acute myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Lancet 1988;1:1088-92.
GISSI-3: Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell, Infarto miocardico. Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994;343:1115-1122.
ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: a randomized factorial trial assessing early captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995;345:669-85.
Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA, et al. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Eur. Heart J 2002;23:1809-40.
Ryan TJ, Antman EM, Brooks NH, et al. 1999 Update: ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction: executive summary and recommendations. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction). Circulation 1999;100:1016-30.
Braunwald E, Antman EM, Beasley JM, et al. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients with Unstable Angina). 2002. Available at https://www.acc.org/clinical/guidelines/unstable/unstable.pdf

Место внутривенных нитратов в современной кардиологии

В 1879 г. W.Murrell сообщил о возможности купирования приступа стенокардии приемом нитроглицерина. С этого времени началось интенсивное использование нитратов в клинике внутренних болезней. До момента появления бета-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов они являлись единственными представителями антиангинальных средств в арсенале кардиолога.

Таблица 1. Последовательность действий при развитии толерантности к нитратам на фоне их непрерывной инфузии (6)

Таблица 2. Противопоказания к назначению нитратов при ОИМ (30)

Появление внутривенных форм нитратов позволило занять им лидирующие позиции не только в плановой, но и в неотложной кардиологии. В настоящее время в формах для внутривенного введения выпускаются нитроглицерин (например, Перлинганит, «Шварц Фарма АГ») и изосорбида динитрат (например, Изокет, «Шварц Фарма АГ»).

Механизм действия нитратов связан с их венодилатирующими свойствами. При этом происходит депонирование крови в венах и снижается преднагрузка на сердце, снижается диастолическое давление, степень механического стресса на стенки желудочков и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Нестабильная
стенокардия
Применение нитратов в терапии нестабильной стенокардии ассоциировано с выраженным антиангинальным действием. Mikolich et al. сообщили о полном купировании болевого синдрома у 89% пациентов с нестабильной стенокардией уже при применении стартовой дозы нитроглицерина (5-10 мкг/мин), при дальнейшем ее увеличении болевая симптоматика полностью редуцировалась у 98% больных (1). При этом клинически значимые побочные эффекты (гипотензия) развивались только у 1% пациентов (1). Схожие результаты получены и другими авторами (2-5). Во всех случаях инфузия нитратов эффективно купировала болевой синдром, скорость инфузии варьировала от 5 мкг/мин до 200 мкг/мин. Побочные эффекты, не связанные с гипотензией – головная боль, тошнота, рвота возникали крайне редко.

В случае длительности инфузии более 24 часов обычно развивается толерантность к нитратам. Алгоритм действия при развитии толерантности к нитратам приведен в таблице 1.

Имеются данные о том, что инфузия изосорбида динитрата при нестабильной стенокардии позволяет в той или иной степени избегать неблагоприятных эффектов, наблюдаемых при терапии нитроглицерином (5, 7).

Таким образом, при нестабильной стенокардии назначение внутривенных нитратов способствует полному купированию болевого синдрома в максимально ранние сроки, что ведет к значимому улучшению клинического состояния пациента (8, 9).

Внутривенное введение нитратов также позволяет улучшить долговременные исходы. В рандомизированном сравнительном исследовании внутривенного введения дилтиазема и нитроглицерина при нестабильной стенокардии показано, что в течение года после непрерывной 48 часовой инфузии частота сердечно-сосудистых событий после применения нитроглицерина у пациентов из группы высокого риска достоверно снижается в обеих группах (10).

Интересные данные были получены Doucet et al при сравнении эффективности внутривенного введения нитроглицерина и гепарина у пациентов с нестабильной стенокардией вследствие рестеноза после коронарной ангиопластики. Авторы рандомизировали 200 пациентов, госпитализированных в течение 6 месяцев после проведенной ангиопластики (без установки стентов) на двойную слепую терапию (внутривенная инфузия) нитроглицерином, гепарином, их комбинацией и плацебо общей продолжительностью 63630 часов. Рецидивы ангинозных приступов развились у 75% пациентов в группах плацебо и гепарина, по сравнению с 42,6% пациентов в группе нитроглицерина и 41,7% в группе комбинированной терапии нитроглицерин плюс гепарин (P

PP=0,0001) для нитроглицерина по сравнению с его отсутствием и 0,98 (95% ДИ, 0,55-1,73,
P
=NS) для гепарина по сравнению с его отсутствием.

Считается необходимым назначать внутривенные формы нитратов в случае, если при трехкратном использовании сублингвальных форм не произошло полного купирования болевого синдрома. Вместе с тем, в специализированных отделениях рекомендуется сразу начинать внутривенную инфузию (в случае отсутствия противопоказаний к использованию препаратов данной группы) (12, 13).

Острый
инфарктмиокарда
(ОИМ)

В 1988 г. Yusuf et al. Провел мета-анализ рандомизированных исследований по использованию внутривенных форм нитратов при остром инфаркте миокарда (на материале более чем 2000 пациентов) (14). Выявлено, что при данной форме терапии летальность в первую неделю после ОИМ уменьшается на 35%. Расхождение кривых выживаемости продолжалось вплоть до 7 месяцев, а после этого срока различия являлись недостоверными. При этом благотворное влияние на краткосрочный и среднесрочный прогноз было выше у пациентов, перенесших ОИМ передней локализации. Следовательно внутривенное введение нитратов в острой фазе ОИМ пациентам не получавшим тромболитической терапии обладает благоприятным действием не только на внутрибольничную смертность, но и на среднесрочные параметры.

Мета-анализ рандомизированных исследований по применению нитратов при ОИМ в «эру» тромболитической терапии был проведен в 1996 г. Hennekens et al. В него было включено 22 исследования: 11 небольших с использованием внутривенных форм, 9 небольших с использованием пероральных форм и итоги многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследований ISIS-4 и GISSI-3.

В исследование ISIS-4 было включено 58050 человек, доставленных в стационар в течение первых 24 часов после начала клинической симптоматики. Пациентам назначали пероральную форму изосорбида мононитрата с контролируемым высвобождением (начальная доза 30 мг, последующее титрование до 60 мг однократно в сутки) или плацебо в течение четырех недель. Выявлено уменьшение смертности на 35 день на 3% (статистически недостоверно) (15). Терапия пероральными нитратами позволяла снизить интенсивность болевого синдрома, не влияла на частоту развития кардиогенного шока, ассоциировалась с головной болью и гипотензией, требовавших прекращения терапии нитратами.

В исследование GISSI-3 (16) было включено 19394 человек, доставленных в стационар в течение первых 24 часов после начала клинической симптоматики. Пациенты получали или внутривенную инфузию нитроглицерина (начальная доза 5 мкг/мин, титрование проводили до тех пор, пока систолическое артериальное давление не уменьшалось на 10%) в течение 24 часов, а затем переходили на использование его чрескожных форм (10 мг/сут.) или им назначалась обычная стандартная терапия.

В группе нитратов выявлено уменьшение общей смертности на 6% (статистически недостоверное), снижение частоты постинфарктной стенокардии (P

Внутривенные формы нитратов являются единственными антиангинальными препаратами в арсенале специалиста в случае развития ОИМ на фоне потребления кокаина. Как известно, использование в данном случае бета-адреноблокаторов категорически воспрещается из-за избыточной стимуляции альфа-адренорецепторов и дальнейшего усугубления клинической ситуации (22). У данной категории больных внутривенная инфузия нитроглицерина (23) или изосорбида динитрата (24) позволяет полностью купировать ангинозные боли и предотвращает развитие осложнений ОИМ. Следует также отметить, что большинство работ проводилось у пациентов с повышенным центральным венозным давлением и стабильными параметрами гемодинамики.

Внутривенное введение нитратов с успехом применяется при осложненном инфаркте миокарда. Бюлюсное введение нитроглицерина при отеке легких на фоне ОИМ позволяет не только купировать симптоматику острой сердечной недостаточности, но и благоприятно влияет на дальнейшее течение заболевания (25). В ряде случаев обоснованным является использование внутривенных форм нитратов и при кардиогенном шоке (26, 27), хотя рандомизированных работ по этому вопросу не проводилось. Нитроглицерин имеет преимущество перед другими вазодилататорами, так как он не вызывает синдрома коронарного «обкрадывания» (19). Особое значение имеет нитроглицерин при кардиогенном шоке на фоне острой митральной регургитации27. Особое внимание при этом необходимо уделять мониторингу гемодинамических параметров.

Выбор нитратов для инфузионной терапии при ОИМ происходит следующим образом. Нитроглицерин оказывает быстрое и непродолжительное действие, им легко управлять. Следовательно, он обладает преимуществом у больных с нестабильной гемодинамикой. Быстро наступающий антиангинальный и гемодинамический эффекты позволяют рекомендовать его также при наличии левожелудочковой недостаточности. Ограничивает возможности его применения быстро развивающаяся толерантность (таблица 1). Во всех других случаях, а преимущество отдается изосорбида динитрату (14, 28, 29).

Внутривенная инфузия нитратов показана всем пациентам с ОИМ при наличии ишемии миокарда, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности. Инфузию нитроглицерина осуществляют с начальной скоростью 5-10 мкг/мин. При хорошей переносимости и клинической необходимости дозу титруют на 5-15 мкг/мин до купирования имеющейся клинической симптоматики или уменьшении среднего артериального давления на 10%. При этом систолическое артериальное давление может снизиться не более чем на 30 мм рт. ст. от исходных значений.

Начальная скорость изосорбида динитрата составляет 25 мкг/мин. Ее титруют по параметрам, приведенным выше, с шагом 25 мкг/мин. Следует помнить, что при дозе, как нитроглицерина, так и изосорбида динитрата выше 200 мкг/мин, дальнейшее их использование нецелесообразно, так как в данном случае можно говорить об имеющейся резистентности к нитратам.

При рецидивирующей ишемии миокарда возможно повторное проведение инфузии нитратов по тем же схемам. Однако при этом почти всегда необходимо использовать более высокую дозировку из-за развития толерантности.

В таблице 2 приведены противопоказания к назначению нитратов при ОИМ.

Острая
сердечнаянедостаточность
В настоящее время в нескольких рандомизированных исследований доказана эффективность внутривенного введения нитратов совместно с фуросемидом. При этом показано, что титрование нитратов до максимально переносимых доз и низкие дозы фуросемида являются более предпочтительным способом лечения острой сердечной недостаточности по сравнению с высокими дозами фуросемида и низкими – нитратов (класс рекомендаций I, уровень доказательности В) (31).

В одной из этих рандомизированных работ продемонстрирована возможность более эффективного купирования тяжелого отека легких внутривенной инфузией изосорбида динитрата по сравнению с использованием фуросемида (32). Эффективным является купирование отека легких внутривенным введением нитроглицерина (33, 34).

При купировании острой сердечной недостаточности нитратами следует помнить об их U-образном действии. При использовании субмаксимальных доз они неэффективны, а высокие дозы также не способны купировать клиническую симптоматику (31). Инфузию нитроглицери на следует проводить с минимальной скоростью 20 мкг/мин, при необходимости повышая дозу до 200 мкг/мин. Стартовая доза изосорбида динитрата составляет 1 мг/час, при необходимости титруется до 10 мг/час.

Гипертонический
криз
Внутривенные формы нитратов незаменимы при осложненных гипертонических кризах при наличии дисфункции левого желудочка или ишемии миокарда. Показано, что при этих состояниях нитроглицерин не уступает по эффективности натрия нитропруссиду (35). Вследствие своего преимущественного венодилатирующего действия нитраты не могут рассматриваться как средства первой линии для купирования гипертонического криза, однако при поражении органов-мишеней, в частности сердца, их значение трудно переоценить (36).

Другие
точкиприложениявнутривенныхформнитратов
У пациентов после аорто-коронарного шунтирования внутривенное введение нитратов способствует уменьшению спазма коронарных сосудов (37). Внутривенные формы нитроглицерина с успехом используются для поддержания нормального функционирования сердца у пациентов, ждущих кардиотрансплантации (38), для предотвращения реперфузионных повреждений после пересадки сердца и легких (39), а также для профилактики стресс-индуцированных аритмий у пациентов с ишемической болезнью сердца (40).

Актуальные
вопросыиспользованиявнутривенныхформнитратов
Ранее в литературе можно было встретить указания на то, что при сочетанном использовании нитратов и гепарина снижается эффективность последнего. Специально проведенные исследования показали, что для используемых в неотложной кардиологии доз нитратов их взаимодействие с гепарином являются клинически не значимыми (41, 42).

Значительное количество внутривенных форм нитратов являются спиртовыми растворами, при этом объемная и весовая доля этилового спирта в некоторых из них может превышать 80-90%. Для улучшения профиля безопасности и переносимости следует применять водные растворы: нитроглицерина (Перлинганит, «Шварц Фарма АГ») и изосорбида динитрата (Изокет, «Шварц Фарма, АГ»). Для повышения эффективности необходимо использовать системы для внутривенного введения, изготовленные только из полиэтилена и полипропилена.

Внутривенные формы нитратов являются высокоэффективными и безопасными лекарственными средствами, широко применяемыми в неотложной кардиологии. Невысокая стоимость, простота использования делают препараты данной группы еще более привлекательными и выгодными.

Нитроглицерин 0,1% 10мл n10 раствор для инъекций

Форма выпуска

Таблетки, капсулы и капли подъязычные.

Состав

Капсулы и таблетки по 0, 5 мг нитроглицерина.

Капли 10 мг/мл.

Упаковка

20, 40 шт.

Фармакологическое действие

НИТРОГЛИЦЕРИН — периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды. Антиангинальное средство. Механизм действия связан с высвобождением активного вещества оксида азота в гладкой мускулатуре сосудов. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы и повышает уровень цГМФ, что в конечном счете приводит к расслаблению гладкой мышцы. Под влиянием нитроглицерина артериолы и прекапиллярные сфинктеры расслабляются в меньшей степени, чем крупные артерии и вены. Это частично обусловлено рефлекторными реакциями, а также менее интенсивным образованием оксида азота из молекул активного вещества в стенках артериол.

Действие нитроглицерина связано главным образом с уменьшением потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения преднагрузки (расширение периферических вен и уменьшение притока крови к правому предсердию) и постнагрузки (уменьшение ОПСС). Способствует перераспределению коронарного кровотока в ишемизированные субэндокардиальные области миокарда. Повышает толерантность к физической нагрузке у больных с ИБС, стенокардией. При сердечной недостаточности способствует разгрузке миокарда главным образом за счет уменьшения преднагрузки. Снижает давление в малом круге кровообращения.

Показания

ИБС: стенокардия напряжения (лечение, профилактика), вазоспастическая стенокардия (Принцметала), нестабильная стенокардия, спазм коронарных артерий при проведении коронарной ангиографии, острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, острая левожелудочковая недостаточность (сердечная астма, интерстициальный и альвеолярный отек легких), хроническая сердечная недостаточность, контролируемая артериальная гипотония во время хирургических манипуляций, предупреждение гипертензивных реакций при эндотрахеальной интубации, разрезах кожи, стернотомии, окклюзия центральной артерии сетчатки глаза, дискинезия пищевода, функциональные холецистопатии, острый панкреатит, желчные колики, спастическая дискинезия кишечника.

Противопоказания

Гиперчувствительность, резко выраженная гипотензия, коллапс, инфаркт миокарда с низким конечным диастолическим давлением в левом желудочке и/или выраженной гипотензией (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.) или коллапсом, инфаркт правого желудочка, брадикардия менее 50 уд./мин, первичная легочная гипертензия, кровоизлияние в мозг, травма головы, повышенное внутричерепное давление, церебральная ишемия, тампонада сердца, токсический отек легких, выраженный аортальный стеноз, состояния, сопровождающиеся снижением конечного диастолического давления в левом желудочке (изолированный митральный стеноз, констриктивный перикардит), закрытоугольная глаукома, беременность, кормление грудью.

Способ применения и дозы

Внутрь, сублингвально, буккально, в/в, трансдермально, накожно.

Купирование стенокардии. Сублингвально (таблетку, капсулу держат под языком до полного рассасывания, не проглатывая), сразу после возникновения боли — 0.5-1 мг на прием. При необходимости для достижения более быстрого эффекта, капсулу следует сразу раздавить зубами, повторять прием капсулы можно через 30-40 мин. У многих больных со стабильной стенокардией эффект наступает и от меньшей дозы (1/2-1/3 таблетки), поэтому, если боль быстро проходит, остаток таблетки, не успевшей рассосаться, рекомендуется выплюнуть.

Обычно антиангинальный эффект проявляется уже через 0.5-2 мин; 75% больных отмечают улучшение в течение первых 3 мин, а еще 15% — в течение 4-5 мин. При отсутствии антиангинального действия, в течение первых 5 мин нужно принять еще 0.5 мг нитроглицерина. При отсутствии терапевтического эффекта после приема 2 таблеток нужно немедленно вызывать врача. Длительность действия после сублингвального приема — около 45 мин.

При частых приступах стенокардии целесообразно назначать пролонгированные формы нитратов. Если приступ стенокардии развивается на фоне лечения пролонгированными нитратами, для купирования острого приступа необходимо сублингвально принять нитроглицерин. Толерантность к сублингвальным формам нитроглицерина развивается нечасто, тем не менее при ее возникновении у некоторых больных дозу препарата приходится постепенно увеличивать, доводя ее до 2-3 таблеток.

Для профилактики стенокардии — внутрь, запивая водой, перед приемом пищи. В легких случаях — 1-2 таблетки по 2.9 мг 2-3 раза в сутки. В более тяжелых случаях — 1-2 таблетки по 5.2 мг 2-3 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 34.8 мг. В связи с тем что биодоступность нитроглицерина из таблеток ретард низкая, рекомендуется при хорошей переносимости принимать по 1-3 таблетки одновременно регулярно 3-4 раза в течение суток либо периодически, за 30-40 мин до ожидаемой физической нагрузки. При недостаточном терапевтическом эффекте дозу можно постепенно увеличивать (но не более 2 таблеток на прием), а после наступления терапевтического эффекта — уменьшить.

1% раствор для сублингвального применения: купирование приступа — 1-2 кап сублингвально или 2-3 кап наносят на небольшой кусок сахара и держат его во рту, не проглатывая, до полного рассасывания.

Буккально: пластинку с подобранной дозой нитроглицерина наклеивают на слизистую оболочку полости рта, обычно в области верхней десны над клыками или малыми коренными зубами. Для этого достаточно прижать пластинку пальцем к слизистой оболочке полости рта в течение нескольких секунд. Действие наступает практически немедленно и продолжается 3-4 ч и более. Для профилактики приступов стенокардии в течение 1-1.5 ч используют пленки 1 мг, в течение 2-3 ч — 2 мг. При необходимости увеличения поступления нитроглицерина в кровь (в т.ч. при интенсивной ходьбе, подъеме на несколько этажей) следует 2-3 раза лизнуть пленку языком, не сдвигая ее с места. Если физическая нагрузка превышает по продолжительтности период рассасывания пленки, необходимо наклеить новую на противоположную сторону десны.

Применение при беременности и кормлении грудью

Информация не описана.

Побочные действия

Со стороны нервной системы и органов чувств:

головная боль, головокружение, ощущение распирания головы, слабость, двигательное беспокойство, психотические реакции, нечеткость зрения, обострение глаукомы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз):

приливы крови к лицу, сердцебиение, гипотензия, в т.ч. ортостатическая, коллапс, метгемоглобинемия.

Со стороны органов ЖКТ:

сухость во рту, тошнота, рвота, диарея,

Со стороны кожных покровов:

цианоз, гиперемия кожи.

Аллергические реакции:

зуд и жжение, аллергический контактный дерматит (при применении трансдермальных форм).

Прочие:

гипотермия, ощущение жара, парадоксальные эффекты — приступ стенокардии, ишемия вплоть до развития инфаркта миокарда и внезапной смерти; развитие толерантности.

Особые указания

Препарат содержит декстрозу (глюкозу), что необходимо учитывать при использовании у больных сахарным диабетом.

При остром инфаркте миокарда или острой сердечной недостаточности следует применять только при условии тщательного клинического наблюдения за больным.

Для предотвращения учащения приступов стенокардии следует избегать резкой отмены.

Для профилактики нежелательного снижения АД следует индивидуально и методически правильно (см. выше) подбирать скорость введения препарата. Снижение АД может наблюдаться не только в период подбора скорости введения нитроглицерина, но и позднее, на фоне первоначально стабилизированного АД. Поэтому контроль за АД необходимо проводить не реже 3-4 раз в час на протяжении всего времени инфузии нитроглицерина.

Пациентам, проходившим ранее лечение органическими нитратами (изосорбидом динитрата, изосорбидом-5-мононитрата), для получения желательного гемодинамического эффекта может потребоваться более высокая доза.

Выраженность головной боли на фоне приема нитроглицерина может быть уменьшена снижением его дозы иили одновременным приемом валидола.

Если нечеткость зрения или сухость во рту сохраняется или выражены сильно, лечение должно быть прекращено.

На фоне приема нитроглицерина возможно значительное снижение АД и появление головокружения при резком переходе в вертикальное положение от положения «лежа» или «сидя», а также усиление стенокардии при резком снижении АД, ишемия, вплоть до развития инфаркта миокарда и внезапной смерти (парадоксальные нитратные реакции).

Взаимодействие

Салицилаты повышают уровень нитроглицерина в плазме, барбитураты ускоряют метаболизм. Нитроглицерин уменьшает прессорное действие адреномиметиков, антикоагулянтный эффект гепарина (при в/в введении). Гипотензивные, антиадренергические препараты, вазодилататоры, силденафила цитрат, антагонисты кальция, трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, этанол, хинидин и новокаинамид усиливают гипотензивный и системный вазодилатирующий эффекты. Метионин, N-ацетилцистеин, ингибиторы АПФ и салицилаты повышают антиангинальную активность. Унитиол восстанавливает сниженную чувствительность к нитроглицерину. Дигидроэрготамин, м-холинолитики, альфа-адреномиметики, гистамин, питуитрин, кортикостероиды, стимуляторы ЦНС и вегетативных ганглиев, яды пчел и змей, избыточная инсоляция снижают сосудорасширяющий и антиангинальный эффекты.

Передозировка

Симптомы:

выраженное снижение АД (ниже 90 мм рт.ст.) с ортостатической дисрегуляцией, рефлекторная тахикардия, головная боль, может развиться астения, головокружение, повышенная сонливость, чувство жара, тошнота, рвота, при применении высоких доз (более 20 мг/кг) — коллапс, цианоз, метгемоглобинемия, диспноэ и тахипноэ.

Лечение:

прекращают дальнейшее введение. Следует опустить изголовье кровати и приподнять ноги больного. Как правило, АД при этом нормализуется в течение 15-20 мин после прекращения введения нитроглицерина, затем можно продолжить введение, после повторного подбора скорости инфузии.

В случае тяжелой артериальной гипотензии и/или шока, должно быть произведено возмещение объема циркулирующей крови; для коррекции АД возможно применение фенилэфрина и других вазоконстрикторов. Применение эпинефрина (адреналина) и подобных веществ противопоказано!

В зависимости от степени тяжести предлагаются следующие антидоты в случаях метгемоглобинемии:

1. Аскорбиновая кислота 1 г перорально или в виде натриевой соли в/в

2. Метилтиониния хлорид (метиленовый синий) до 50 мл 1% раствора в/в

3. Оксигенотерапия, гемодиализ, обменное переливание крови.