Нитроглицерин: получение в лаборатории

История

История нитроглицерина начинается с итальянского ученого-химика Асканьо Собреро. Он впервые синтезировал это вещество в 1846 году. Первоначально ему было дано название пироглицерина. Уже Собреро обнаружил его большую неустойчивость — нитроглицерин мог взрываться даже от слабых сотрясений или ударов.

Мощность взрыва нитроглицерина теоретически делала его перспективным реагентом в горнодобывающей и строительной промышленностях — он был гораздо эффективнее существовавших на то время видов взрывчатки. Однако упомянутая нестабильность создавала слишком большую угрозу при его хранении и транспортировке — поэтому нитроглицерин отложили в долгий ящик.

Дело чуть сдвинулось с места при появлении Альфреда Нобеля и его семьи — отец и сыновья наладили промышленное производство этого вещества в 1862 году, невзирая на все опасности, связанные с ним. Однако случилось то, что должно было случиться рано или поздно — на фабрике произошел взрыв, и младший брат Нобеля погиб. Отец после перенесенного горя отошел от дел, однако Альфред сумел продолжить производство. Для повышения безопасности он смешивал нитроглицерин с метанолом — смесь была более стабильной, однако очень пожароопасной. Это все еще не было окончательным решением.

Им стал динамит — нитроглицерин, поглощенный кизельгуром (осадочной породой). Взрывоопасность вещества уменьшилась на несколько порядков. Позже смесь совершенствовалась, кизельгур заменяли более эффективными стабилизаторами, однако суть оставалось той же — жидкость поглощалась и переставала взрываться от малейших сотрясений.

Выраженный и быстрый противоишемический эффект, не менее выраженное и быстрое воздействие на гемодинамику, «управляемость» и безопасность – все эти характеристики нитроглицерина (НТГ) уже давно обеспечили ему роль одного из основных средств, применяемых для лечения обострений ишемической болезни сердца (ИБС; табл. 1). Цель настоящего сообщения – анализ современных рекомендаций по использованию внутривенной формы НТГ в лечении больных с острыми коронарными синдромами (ОКС).

Механизм действия: антиангинальные, гемодинамические и прочие эффекты НТГ

Механизм действия НТГ и других нитратов тесно связан с одной из основных вазоактивных субстанций организма – оксидом азота. По сути, все нитраты следует рассматривать в качестве его экзогенных источников. Оксид азота, активируя фермент гуанилатциклазу, способствует повышению в клетках содержания циклического гуанидинмонофосфата (цГМФ) – универсального внутриклеточного посредника, вызывающего релаксацию гладкомышечных структур.

В основе антиангинального действия НТГ лежат множественные физиологические реакции, связанные как с его непосредственным влиянием на коронарный кровоток, так и изменением ряда гемодинамических характеристик. Вызывая дилатацию как нормальных, так и пораженных атеросклерозом артерий, увеличивая кровоток в коллатералях, НТГ улучшает коронарное кровообращение, способствует перераспределению крови в пользу ишемизированной зоны. НТГ вызывает как преимущественно венозную, так и артериальную дилатацию. Расширяя периферические вены, НТГ снижает уровень преднагрузки, что, в свою очередь, уменьшает напряжение левого желудочка и его потребность в кислороде. Расширяя периферические артерии, НТГ снижает постнагрузку.

Указанные сосудистые эффекты НТГ (при внутривенном введении особенно) должны быть дополнены благоприятным воздействием на показатели свертывающей системы, агрегацию кровяных пластинок, реологические свойства крови.

НТГ в лечении ОКС с позиций доказательной медицины

Мета-анализ S. Yusuf и соавт. [10] 10 небольших рандомизированных исследований, выполненных в период, предшествовавший широкому применению тромболитической терапии в лечении острого инфаркта миокарда (ИМ), и включавших суммарно около 2000 больных, показал довольно выраженное (на 35%) снижение смертности больных, которым проводили раннее внутривенное введение НТГ. Наиболее серьезные (и крупные) контролируемые исследования нитратов при остром ИМ были выполнены в начале 90-х гг. прошлого века – GISSI-3 [2] и ISIS-4 [3]. В них уже предусматривалось применение тромболитических средств. По сути, оба исследования, охватывавшие около 80 тыс. больных, сравнивали эффективность 2 стратегий – рутинного («всем при отсутствии противопоказаний») и избирательного («по показаниям») применения нитратов в лечении острого ИМ. В этой связи «традиционная трактовка» их результата, как доказательства отсутствия у нитратов влияния на выживаемость больных ИМ, представляется не вполне корректной. Вероятно, более приемлемым следует считать заключение об отсутствии преимуществ рутинного использования нитратов перед избирательным, поскольку значительная часть больных, рандомизированных в «контрольную группу», естественно, получала нитраты при необходимости. Сколь либо значительных исследований нитратов при нестабильной стенокардии и ИМ без подъема ST (ОКС без подъема ST) не проводилось. Таким образом, применение НТГ и других нитратов у больных ОКС, как единодушно отмечают современные руководства, основывается главным образом на «патофизиологических предпосылках и клиническом опыте» [4].

Показания к началу внутривенного введения НТГ у больных ОКС

Внутривенная инфузия НТГ при ОКС с подъемом сегмента ST

Показания к началу внутривенной инфузии НТГ у больных ИМ представлены в таблице 2 и соответствуют основным положениям имеющихся практических руководств [5]. К числу ситуаций, при которых инфузия НТГ в течение первых 24-48 часов эффективна, относятся случаи переднего обширного ИМ; ИМ, осложненного сердечной недостаточностью и рецидивирующей ишемией; а также ИМ, протекающего на фоне повышенного артериального давления (АД). Инфузия НТГ может быть продолжена более 48 часов при сохраняющемся застое в малом круге кровообращения и ранней постинфарктной стенокардии. Отсутствуют опасения, ограничивающие рутинное применение НТГ во всех случаях ИМ при отсутствии противопоказаний, а также (более 48 часов) при обширных передних ИМ, осложненных сердечной недостаточностью.

Внутривенная инфузия НТГ при ОКС без подъема сегмента ST

Необходимость внутривенного введения НТГ в случаях ОКС без подъема ST (табл. 3) в большей степени определяется наличием четких показаний. Как правило, оно целесообразно у больных высокого коронарного риска – с рецидивирущими, несмотря на адекватное лечение, приступами стенокардии, а также в случаях застойной сердечной недостаточности.

Противопоказания к началу внутривенной инфузии НТГ

К числу состояний, при которых применение внутривенного НТГ может быть сопряжено с потенциальным риском (табл. 2, ), относятся артериальная гипотензия с уровнем систолического АД ниже 90 мм рт. ст., брадикардия (ЧСС менее 50 в 1 минуту) или, напротив, выраженная тахикардия. К числу противопоказаний следует также отнести случаи ИМ правого желудочка, протекающего со значимыми нарушениями гемодинамики. Нитраты в течение ближайших 24 часов небезопасны для больных, употреблявших силденафил (Виагра). Последнее предостережение обусловлено механизмом действия силденафила, блокирующего фосфодиэстеразу и, тем самым, способствующего избыточному накоплению в клетках цГМФ. Это может привести к развитию неуправляемой артериальной гипотензии со всеми вытекающими последствиями.

Дозирование внутривенного НТГ, развитие толерантности

При необходимости введение НТГ можно начинать с внутривенного болюса 12,5-25 мкг. Начальная скорость инфузии составляет, как правило, 10 мкг/мин. С интервалом в 3-5 минут, контролируя состояние пациента, скорость инфузии увеличивают на 10 мкг/мин до достижения индивидуальных критериев оптимального дозирования. К их числу относят: устранение симптомов ишемии, снижение систолического АД на 10% (10-15 мм рт. ст.) у нормотензивных пациентов и на 25-30% — при повышенном АД. Критерием оптимального дозирования НТГ при застойной сердечной недостаточности, как правило, является уровень АД. Сведения о максимально допустимых дозах НТГ отсутствуют, хотя в практике дозы, превышающие 200 мкг/мин, обычно не применяют. Если при увеличении скорости введения НТГ симптомы ишемии не устраняются, то критерием прекращения дальнейшего наращивания дозы является уровень АД.

Развитие толерантности к НТГ становится клинически значимым спустя сутки от начала непрерывной инфузии. В ситуации ОКС оно, как правило, не представляет больших проблем и преодолевается путем эскалации дозы вводимого препарата. При необходимости более длительного применения нитратов следует создать условия для их прерывистого применения, используя альтернативные возможности лечения.

Побочные эффекты внутривенного НТГ и прекращение его инфузии

Наиболее частыми побочными эффектами внутривенной инфузии НТГ являются артериальная гипотензия и головная боль. Метгемоглобинемия, как правило, имеет лишь теоретическое значение: показано, что даже длительное (2-4 недели) введение НТГ по 300-400 мкг/ч не приводит к увеличению содержания метгемоглобина в крови [6]. Наиболее серьезным побочным эффектом НТГ считается артериальная гипотензия. Выраженное снижение АД при введении даже минимальных доз НТГ может быть одним из клинических проявлений ИМ правого желудочка.

При необходимости делают попытку постепенного снижения скорости инфузии (особенно у больных, получавших большие дозы препарата) с последующим прекращением введения НТГ. Быстрая отмена НТГ в ряде случаев может спровоцировать повторные ишемические эпизоды.

НТГ и инфаркт миокарда правого желудочка

Типичные нарушения, развивающиеся при значимых поражениях миокарда правого желудочка, характеризуются дилатацией его полости, снижением правожелудочкового выброса, уменьшением левожелудочковой преднагрузки, давления заполнения левого желудочка, сердечного выброса, объема циркулирующей крови и системного АД. В силу вышеуказанных обстоятельств дальнейшее снижение преднагрузки при введении НТГ, а также диуретиков может способствовать усугублению гемодинамических нарушений, нередкой артериальной гипотензии и даже вести к развитию шока. Основой лечения шока, осложнившего течение ИМ правого желудочка, является объем-восполняющая терапия, применение добутамина. При сочетанной дисфункции левого и правого желудочков к лечению на фоне добутамина может добавляться инфузия НТГ; при этом манипуляции вводимыми препаратами следует проводить под контролем параметров центральной гемодинамики с использованием «плавающего» катетера Swan-Ganz. Максимум насосной функции сердца, как правило, отмечается при повышении давления («заклинивание») до 20 мм рт. ст.

НТГ в лечении больных кардиогенным шоком

Дофамин и/или добутамин – препараты, стимулирующие сократительную функцию сердца и обладающие прессорным эффектом, составляют основу фармакотерапии кардиогенного шока. Тщательно контролируемая инфузия НТГ может потребоваться при необходимости дальнейшего снижения давления заполнения левого желудочка, повышения сердечного выброса, а также при застое в легких на фоне применения прессорных средств.

Заключение

Суммируя все вышеизложенное, можно сделать вывод о том, что при отсутствии четко очерченных противопоказаний и правильном применении, включая соблюдение всех необходимых предосторожностей, внутривенный НТГ может активно использоваться в терапии различных форм ОКС, в т.ч. ИМ.

Важным преимуществом НТГ для внутривенного введения перед другими нитратами является его большая безопасность, определяемая особенностями фармакокинетики этого препарата (быстрое начало действия, кратковременный период полувыведения), что позволяет очень быстро прекратить действие НТГ при развитии нежелательных явлений. Кроме того, это обеспечивает возможность регулирования силы терапевтического эффекта НТГ. В силу хорошей «управляемости» внутривенному НТГ на ранних стадиях острых коронарных нарушений следует отдавать предпочтение перед другими его лекформами (сублингвальные, таблетки, аэрозоль).

Толерантность, развивающаяся при длительной инфузии НТГ, обычно легко преодолевается путем повышения дозировки или скорости введения.

На лекарственном рынке России присутствует ряд импортных препаратов внутривенного нитроглицерина, но их широкое клиническое использование ограничивается ценовым фактором. Ситуация изменилась к лучшему после выхода на рынок отечественного препарата «Раствор нитроглицерина 0,1% для инъекций № 10». В начале этого года препарат прошел клиническую апробацию в ряде московских клиник и, по мнению специалистов, оказался эффективным у пациентов с острой коронарной патологией и хронической сердечной недостаточностью. Отечественный внутривенный нитроглицерин не уступал зарубежным аналогам (Изокет, Нитромак и др.) и характеризовался высокой безопасностью.

Физические и химические свойства

Нитроглицерин — это нитроэфир азотной кислоты и глицерина. В нормальных условиях это желтоватая, вязкая маслянистая жидкость. Нитроглицерин нерастворим в воде. Этим его свойством пользовался Нобель: чтобы после транспортировки подготовить нитроглицерин к применению и освободить его от метанола, он промывал смесь водой — метиловый спирт растворялся в ней и уходил, а нитроглицерин оставался. Это же свойство используют при получении нитроглицерина: водой продукт синтеза промывают от остатков реагентов.

Нитроглицерин гидролизуется (с образованием глицерина и азотной кислоты) при нагревании. Без нагревания идет щелочной гидролиз.

Стабилизация нитроглицерина. Динамит

Первым опытом по стабилизации нитроглицерина Нобеля был динамит — кизельгур полностью поглощал жидкость, и смесь была безопасной (до тех пор, конечно, пока ее не активируют в подрывной шашке). Причина, по которой используется именно кизельгур — капиллярный эффект. Наличие микротрубочек в этой породе обусловливает эффективное всасывание жидкости (нитроглицерина) и удержание ее там на долгое время.

Симптомы стенокардии

Основной симптом начавшегося приступа – боль в области сердца. Для нее характерны:

давящий, сжимающий характер;
течение приступами, с усилением и ослаблением;
локализация вверху или средней части грудной клетки с отдачей в левую руку;
постепенное усиление;
резкое прекращение после устранения причины или приема нитроглицерина.
чувство страха и тревоги (в народе «грудная жаба»)

Иногда пациенты путают симптомы стенокардии с остеохондрозам шейно-грудного отдела, артрозом плечевого сустава, болезнью легких. У людей с высоким порогом болевой чувствительности стенокадия вообще проявляется легким дискомфортом в груди. Вместо болевых ощущений пациент может жаловаться на одышку, или удушье, изжогу, или приступы слабости в левой руке.

Получение в лаборатории

Реакция получения нитроглицерина в лаборатории сейчас все та же, которой пользовался еще Собреро — этерификация в присутствии серной кислоты. Сначала берется смесь азотной и серной кислот. Кислоты необходимы концентрированные, с малым количеством воды. Далее к смеси малыми порциями при постоянном перемешивании постепенно добавляется глицерин. Температура должна поддерживаться низкая, так как в горячем растворе вместо этерификации (образования эфира) будет происходить окисление глицерина азотной кислотой.

Но так как реакция идет с выделением большого количества тепла, смесь необходимо постоянно охлаждать (обычно это делается с помощью льда). Как правило, она держится в районе 0 °С, превышение отметки в 25 °С может грозить взрывом. Контроль температуры осуществляется постоянно с помощью термометра.

Нитроглицерин тяжелее воды, однако легче минеральных (азотной и серной) кислот. Поэтому в реакционной смеси продукт будет лежать отдельным слоем на поверхности. После окончания реакции сосуд необходимо еще охладить, подождать, пока в верхнем слое не скопится максимальное количество нитроглицерина, а потом слить его в другую емкость с холодной водой. Затем идет интенсивная промывка в больших объемах воды. Это необходимо для того, чтобы как можно лучше очистить нитроглицерин от всех примесей. Это важно, потому что в комплекте с остатками непрореагировавших кислот взрывоопасность вещества увеличивается в несколько раз.

Стенокардия: что нельзя делать

терпеть боль, отказываться от приема лекарств;
откладывать посещение врача, если приступы случаются постоянно;
превышать максимальную дозу препаратов;
продолжать злоупотреблять алкоголем, переедать жирной, жареной пищи.

ВНИМАНИЕ! Если вас беспокоит боль за грудиной, обратитесь за консультацией к кардиологу! Нельзя принимать лекарства, не посоветовавшись со специалистом.

В клинике «Медицентр» работают кардиологи с большим стажем, а также установлено современное диагностическое оборудование, благодаря которому врач может определить наиболее подходящую схему лечения и профилактики стенокардии.

Промышленное получение

В промышленности уже давно довели до автоматизации процесс получения нитроглицерина. Система, которая используется в настоящее время, в основных своих аспектах была придумана еще в 1935 году Биацци (и так и называется — установка Биацци). Главные технические решения в ней — это сепараторы. Первичная смесь непромытого нитроглицерина сначала в сепараторе под действием центробежных сил разделяется на две фазы — ту, что с нитроглицерином, отбирают для дальнейшей промывки, а кислоты остаются в сепараторе.

Остальные этапы производства совпадают со стандартными. То есть, смешивание глицерина и нитрующей смеси в реакторе (производится с помощью специальных насосов, перемешивается турбинной мешалкой, охлаждение более мощное — с помощью фреона), несколько этапов промывки (водой и чуть подщелоченной водой), перед каждым из которых идет этап с сепаратором.

Установка Биацци достаточно безопасна и обладает достаточно высокой производительностью по сравнению с другими технологиями (однако обычно большое количество продукта теряется при промывке).

Домашние условия

К сожалению, хотя, скорее, к счастью, синтез нитроглицерина в домашних условиях связан со слишком большим количеством трудностей, преодоление которых в основном не стоит результата.

Единственный возможный способ синтеза в домашних условиях — получение нитроглицерина из глицерина (как и в лабораторном способе). И здесь основная проблема — серная и азотная кислоты. Продажа этих реактивов разрешена только определенным юридическим лицам и строго контролируется государством.

Возникает очевидное решение — синтезировать их самостоятельно. Жюль Верн в своем романе «Таинственный остров», рассказывая об эпизоде изготовления главными героями нитроглицерина, опустил конечный момент процесса, однако крайне подробно описал процесс получения серной и азотной кислот.

Действительно заинтересовавшиеся могут заглянуть в книгу (первая часть, глава семнадцатая), однако и тут загвоздка — необитаемый остров буквально изобиловал необходимыми реактивами, поэтому в распоряжении героев оказались серный колчедан, водоросли, много угля (для обжига), калийная селитра и так далее. Будет ли это у среднестатистического увлекающегося человека? Вряд ли. Поэтому домашний нитроглицерин в абсолютном большинстве случаев остается лишь мечтой.

Причины появления стенокардии

Насыщенная кислородом кровь поступает в сердечную мышцу через коронарные артерии. Они могут закупориваться, возникает частичная непроходимость. В таком случае сердце не получает достаточного притока крови, развивается приступ стенокардии.

Стенокардия чаще развивается у людей старше 50 лет, поскольку коронарные артерии теряют эластичность. Чем больше они уплотняются, тем выше вероятность развития непроходимости. Уплотнение может происходить быстрее из-за:

стресса и чрезмерных физических нагрузок
решения резко заняться спортом без соответствующей подготовки (кардионагрузок);
курения, чрезмерного употребление алкоголя;
употребления пищи, которая провоцирует повышение холестерина;
предрасположенности – генетической, возрастной;
физиологических причин – холестерина выше 3,6-5,2 ммоль/л, повышенного давления, ожирения, диабета.