Критерии отбора пациентов для проведения тромболитической терапии ишемического инсульта тканевым активатором плазминогена (альтеплазой)

Абсолютные противопоказания

Анамнестические

• Серьёзная травма головы или инсульт в предыдущие три месяца.
• Перенесённое ранее внутричерепное кровоизлияние (геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, травматическая гематома).
• Внутричерепное новообразование; артериовенозная мальформация или аневризма сосудов головного мозга.
• Внутричерепное или интраспинальное вмешательство в последние 6 месяцев.
• Пункция некомпремируемой артерии в последние 7 дней.

Клинические

• Симптомы, указывающие на субарахноидальное кровоизлияние.
• Стойкое повышение артериального давления (систолического ≥185 мм рт.ст. или диастолического ≥110 мм рт.ст.).
• Глюкоза крови <2.8 ммоль/л.
• Продолжающееся внутреннее кровотечение.
• Острый геморрагический диатез, включая состояния, которые определяются как «гематологические», но не ограничиваясь ими.

Гематологические

• Тромбоциты <100 Г/л*.
• Приём антикоагулянтов на настоящее время с МНО >1.7 или ПВ (протромбиновое время) >15 секунд*.
• Введение гепарина в предыдущие 48 часов в сочетании с повышением АЧТВ*.
• Приём прямых ингибиторов тромбина или прямых ингибиторов фактора свёртываемости Xa в сочетании с признаками их антикоагулянтного действия по данным лабораторных тестов, таких как АЧТВ, МНО, ЕСТ, ТВ или адекватная оценка активности Xa.

КТ головного мозга

• Признаки кровоизлияния.
• Признаки вовлечения нескольких долей головного мозга, снижение рентгеновской плотности распространяется >33 процента полушария головного мозга.

Тромболитическая терапия (тромболизис)

Тромболитическая терапия – высокоэффективная помощь при ишемическом инсульте, которая позволяет восстановить кровоток в пораженном сосуде и предотвратить необратимые изменения в ткани мозга.

В настоящее время для проведения тромболизиса при ишемическом инсульте предпочтение отдается альтеплазе (Актилизе) – препарат прошел клинические исследования, хорошо зарекомендовал себя при проведении рандомизированных исследований. Принцип действия: рекомбинантный тканевый активатор плазминогена (Актилизе) непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. После внутривенного введения алтеплаза остается относительно неактивной в системе циркуляции. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведет к растворению сгустка фибрина (основного компонента тромба).

Проводится тромболизис больным с ОНМК в первые 3-4,5 часа от начала развития неврологической симптоматики. Только в стационаре, после определение критериев показаний/противопоказаний, проведения ряда необходимых исследований.

Сегодня ВТТ является стандартным способом лечения больных в острейшем периоде ИИ при отсутствии противопоказаний. Метод применим в большинстве неврологических стационаров, не требует длительной или сложной подготовки. Для принятия решения о начале ВТТ необхо- дим относительно небольшой объем клинических, инструментальных и лабораторных исследований. В то же время из-за значительного числа противопоказаний только около 5–10% больных с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу потенциально могут быть отобраны для этого вида лечения, а узкое «терапевтическое окно» (4,5 ч) предъявляет высокие требования к скорости транспортировки и обследования пациента. Эффективность применения препарата выбора – рекомбинантного тканевого активатора плазминогена – зависит от уровня плазминогена сыворотки, объема и давности тромба.

Однако имеются противопоказания:

1. Кровотечения различной локализации. При ТЛТ в сосудах растворяются все тромбы, не исключаются и те, которые образуются в результате кровотечения.
2. Возможное расслоение аорты.
3. Артериальная гипертензия.
4. Внутричерепные опухоли.
5. Геморрагический инсульт (кровоизлияние, которое обусловлено разрывом стенок мозговых сосудов).
6. Заболевания печени.
7. Беременность.
8. Операции на головном мозге.

Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте должна проводиться в условиях блока интенсивной терапии и реанимации. Согласно международным рекомендациям время от поступления больного в стационар до начала проведения тромболитической терапии не должно превышать 60 минут (время «от двери до иглы»). За это время необходимо определить показания и исключить противопоказания к тромболитической терапии. Необходимо: 1. Осмотр неврологом и сбор анамнеза, оценка жизненно важных функций и неврологического статуса. Необходимо проведение обследование с использованием шкалы инсульта NIHSS. Тромболитическая терапия показана при балле по шкале NIHSS от 5 до 25. 2. Безотлагательное проведение компьютерной томографии головного мозга. 3. Изменение уровня артериального давления на обеих руках. 4. Установка кубитального периферического венозного катетера. 5. Измерение уровня глюкозы в сыворотке крови. 6. Забор крови и выполнение следующих лабораторных анализов: а) количество тромбоцитов; б) АЧТВ; в) МНО. 7. Обеспечить в течение как минимум 24 часов мониторирование: 1) уровня артериального давления; 2) частоты сердечных сокращений; 3) частоты дыхательных движений; 4) температуры тела; 5) сатурации кислородом.

Тромболизис может быть:

1. Системным;
2. Локальным.

Способы проведения тромболитической терапии

Первый способ выгоден тем, что лекарство можно ввести в вену, не имея представления, где затаился тромб. С током крови препарат разносится по всему кругу кровообращения, где на своем пути встречает препятствие в виде кровяного сгустка и растворяет его. Но у системного тромболизиса есть существенный недостаток: необходима повышенная доза лекарства, а это дополнительная нагрузка на всю кровеносную систему.

ПОКАЗАНИЯ К ТРОМБОЛИЗИСУ ПРИ ОСТРОМ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ: • выраженный неврологический дефицит, связанный с острым ишемическим инсультом и, по-видимому, вызванный окклюзией крупной артерии (базилярной, позвоночной, внутренней сонной): виде расстройства движений, речи, пареза лица, расстройства уровня сознания. По специальным шкалам (NIHS-шкала) врач-невролог оценивает уровень неврологического дефицита. • отсутствие кровоизлияния по данным компьютерной томографии • сроки развития от начала клиники до 3 часов (до 6 часов при селективном тромболизисе, до 12 часов при инфаркте в бассейне основной артерии) ТРОМБОЛИЗИС ПРОТИВОПОКЗАН: АБСОЛЮТНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: 1) незначительный и быстро регрессирующий неврологический дефицит 2) кровоизлияние, хорошо различимый обширный острый инфаркт мозга или иные данные КТ, являющиеся противопоказаниями (опухоль, абсцесс и др.) 3) убедительные данные о наличии у больного сосудистой мальформации или опухоли ЦНС 4) бактериальный эндокардит ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: 1) тяжелая травма или инсульт в течение последних 3 месяцев 2) внутричерепное кровотечение в анамнезе или предполагаемый диагноз субарахноидального кровоизлияния 3) большая операция за последние 2 недели 4) малая операция за последние 14 дней, включая биопсию печени или почек, торакоцентез и люмбальную пункцию 5) пункция артерии за последние 2 недели 6) беременность (десять дней после родов) и кормление грудью 7) острые желудочно-кишечные кровотечения, урологическое или пульмональное кровотечение за последние три недели геморрагический диатез в анамнезе (включая почечную и печеночную недостаточность) 9) перитонеальный или гемодиализ 10) изменения в коагулограмме (PTT более 40 секунд, протромбиновое время больше 15 (INR больше 1.7), тромбоциты менее 100000) 11) судорожный припадок как дебют инсульта (необходим тщательный дифдиагноз) 12) изменения уровня глюкозы крови (гипо или гипергликемия) ВВЕДЕНИЕ ПРЕПАРАТА: Чаще осуществляется неселективный тромболизис. Для его проведения после минимального обследования пациента (осмотр невролога, компьютерная томография для исключения кровоизлияния), общий анализ крови с уровнем тромбоцитов, биохимия крови (уровень глюкозы), коагулограмма по возможности) осуществляется внутривенное введение 100 мг препарата акилизе: 10 мг вводится болюсно, остальные 90 мг – внутривенно капельно на физ. р-ре 0.9% 400.0 в течение 1 часа. ОСЛОЖНЕНИЯ ТРОМБОЛИЗИСА: Основными осложнениями являются риск развития кровотечений (носовых, желудочно-кишечных, почечных) и риск трансформации ишемического очага в кровоизлияние в головном мозге. Тромболитическая терапия дает возможность стать свидетелем поистине драматического улучшения состояния пациента, когда буквально «на игле» исчезают грубейшие неврологические нарушения, и он не только выживает, но и выздоравливает, что раньше было практически невозможным.

Локальный тромболизис: При проведении локального тромболизиса препарат вводится непосредственно в место локализации тромба. Препарат подается через катетер, поэтому метод так и назвали – катетерный тромболизис. Тем не менее, этот способ сложнее первого в исполнении и сопряжен с определенной опасностью. При выполнении процедуры доктор наблюдает за движением катетера с помощью рентгена. Преимущество этого метода в малой инвазивности. Его применяют даже в случае наличия большого количества хронических заболеваний у пациента.

Собственные результаты

Ниже приведены данные, характеризующие опыт одного врача. Подсчет примененных тромболитических процедур начат в июне 2021 г. (рис. 1). Всего с июня по декабрь 2021 г. проведено 44 процедуры ТЛТ, с января по июль 2021 г. — 37, таким образом, суммарно за рассматриваемый период эту процедуру выполнили 81 раз.

Анализ возможностей использования, эффективности ТЛТ выполнен на основе данных, полученных за период с января по июль 2021 г.

Заметим, что применить ТЛТ для оказания помощи пациентам с ИИ нам удалось лишь в 30% случаев. Какие же факторы ограничили применение ТЛТ?

По мнению исследователей данной проблемы [3], такими факторами являются:

время начала проведения терапии;

наличие и размер области мозга с потенциально обратимыми изменениями;

особенности системной и локальной гемодинамики;

факторы гемостаза;

чувствительность вещества головного мозга к ишемии;

степень повреждения гематоэнцефалического барьера [3].

Временной фактор, стоящий в этом перечне на первом месте, определяется наличием/отсутствием окна терапевтических возможностей (4,5 ч от момента начала развития инсульта). Наши наблюдения подтверждают его значимость среди всех препятствий, ограничивающих применение ТЛТ: из 103 больных, госпитализированных нами с диагнозом ИИ, 52 (50,5%) находились вне терапевтического окна (табл. 1). Однако в большинстве случаев даже при наличии окна терапевтических возможностей действовать приходилось в условиях крайнего срока, поскольку в реальных условиях мы часто сталкиваемся с одновременным поступлением сразу нескольких больных, требующих немедленного осмотра и диагностических процедур. Связанные с этим объективные затруднения приводят к неизбежным потерям и без того строго ограниченного времени. Быстрота и слаженность действий медперсонала, участвующего в процедуре ТЛТ, бесперебойная работа диагностического оборудования имеют при этом большое, часто решающее значение. В таблице 1 приводятся данные, иллюстрирующие соотношение между фактором времени и другими факторами, препятствующими проведению ТЛТ. Так, невозможность проведения тромболизиса в 17,5% случаев оказалась связана с наличием у пациентов таких противопоказаний, как неконтролируемая артериальная гипертензия, нарушение трофики в суставах и конечностях, проблемы свертываемости крови. Примерно в 2% случаев мы столкнулись с отказом пациентов от ТЛТ.

Помимо временного фактора, наличия противопоказаний, согласия больного и его родственников при проведении ТЛТ важно учитывать и возраст пациентов. Согласно инструкции по применению препарата альтеплазы, рекомендациям Европейской организации по борьбе с инсультом (European Stroke Organisation), Российским клиническим рекомендациям по проведению тромболитической терапии при ишемическом инсульте [5] больным моложе 18 лет проводить ТЛТ не следует, а пациентам старше 80 лет —

проводить с особой осторожностью. Большинство исследователей сходятся во мнении, что проведение ТЛТ у лиц старше 80 лет не ассоциировано с увеличением осложнений, например геморрагической трансформацией очага поражения головного мозга, и, следовательно, не приводит к увеличению смертности [6]. Хорошая степень восстановления нарушенных неврологических функций (26–30%) служит доказательством того, что проведение тромболизиса у пациентов как в возрасте 80–89 лет, так и в возрасте 90–99 лет одинаково безопасно и эффективно [6].

Относительно пациентов молодого возраста (до 45 лет) приводятся данные, свидетельствующие о более благоприятном исходе заболевания с низкой частотой симптомной геморрагической трансформации и лучшей степенью восстановления нарушенных неврологических функций [6]. На этом основании делается вывод о том, что ТЛТ эффективна и безопасна во всех возрастных группах. Однако чем старше больные, тем выше количество функционально неблагоприятных исходов и смертей [6].

Далее в нашей работе мы постарались проследить взаимосвязь эффективности и безопасности ТЛТ с полом и возрастом пациентов. Результаты ТЛТ оценивались следующим образом:

положительная динамика — регресс неврологического дефицита при успешности реканализации и реперфузии;

отсутствие динамики — не наблюдается каких-либо изменений вследствие отсутствия реканализации и/или развития необратимого повреждения вещества мозга в очаге поражения;

отрицательная динамика — клиническое ухудшение (проявляется развитием осложнений, прежде всего геморрагических, реокклюзии или реэмболии или нарастанием отека головного мозга в случае незначительного эффекта ТЛТ).

В таблице 2 представлены данные, позволяющие проследить взаимосвязь эффективности ТЛТ и пола и возраста пациентов. Мы разделили наших пациентов на 6 возрастных групп: 1-ю (20–49 лет), 2-ю (50–59 лет), 3-ю (60–69 лет), 4-ю (70–79 лет); 5-ю (80–89 лет), 6-ю (90 и более лет). Оценка эффективности и безопасности ТЛТ (положительная динамика, отсутствие динамики, отрицательная динамика, отсутствие/наличие аллергических реакций) выполнена по результатам суточного наблюдения. Согласно Российским клиническим рекомендациям по проведению тромболитической терапии при ишемическом инсульте в течение суток необходимо контролировать динамику неврологического статуса; положительная динамика в течение первых 24 ч после проведения ТЛТ, как правило, позволяет прогнозировать последующее хорошее восстановление [5].

Обобщая наши наблюдения, можно привести следующие данные.

Общее количество пациентов, перенесших процедуру ТЛТ, — 37. Случаев аллергической реакции не установлено.

Количество мужчин и женщин среди наших пациентов оказалось почти равным (19 и 18 человек соответственно).

Самая старшая возрастная группа (90–99 лет) представлена единственным пациентом — женщиной 92 лет, у которой в результате ТЛТ отмечена положительная динамика (восстановление нарушений мимики и речи).

Самая многочисленная группа (10 человек) — пациенты 60–69 лет, число мужчин и женщин одинаковое. Результаты ТЛТ в каждой из подгрупп совпали: у 4 мужчин и 4 женщин отмечено полное или частичное восстановление нарушенных функций (положительная динамика); у 1 мужчины и 1 женщины динамика отсутствовала (не произошло каких-либо изменений); показатель эффективности ТЛТ в этой группе самый высокий — 82%; отрицательная динамика у представителей этой группы не наблюдалась.

По эффективности тромболитической процедуры возрастные группы могут быть ранжированы следующим образом:

60–69 лет — 82%;

20–49 лет — 80%;

50–59 лет — 75%;

70–79 лет — 43%;

80–89 лет — 33%.

(Группа 90–99 лет, состоящая из 1 человека, в рейтинг не включена.)

Случаи отрицательной динамики с летальным исходом отмечены в 2 группах (70–79 лет и 80–89 лет): у женщины 79 лет и мужчины 84 лет. Однако в обоих случаях, по данным патолого-анатомического исследования, непосредственная связь летального исхода с перенесенной процедурой ТЛТ не установлена. В возрастной группе 80–89 лет отмечен 1 случай геморрагической трансформации (у мужчины 88 лет).

Общее количество женщин, у которых после ТЛТ отмечено полное или частичное восстановление нарушенных функций (14 человек, 58%), превышает количество мужчин с положительной динамикой (10 человек, 42%).

Общий показатель эффективности ТЛТ довольно высок и составляет 64,9% (24 человека из 37) против 8,1% (3 человека) случаев отрицательного эффекта и 27% (10 человек) — отсутствия какого-либо эффекта данной процедуры.