Хронический миелолейкоз. Причины, симптомы, диагностика и лечение лейкоза.

Хронический миелоидный лейкоз

(ХМЛ) – один из типов лейкоза с медленной прогрессией.

Клетки, образующиеся при лейкозе, являются не зрелыми и имеют большую продолжительность жизни чем зрелые (нормальные) лейкоциты. По мере развития заболевания незрелые клетки накапливаются в костном мозге и выходят в периферическую кровь, вытесняя нормальные клетки кроветворения.

Мужчины страдают ХМЛ несколько чаще чем женщины. Средний возраст заболевших 30-70 лет.

Причины миелоидного лейкоза

Причины развития ХМЛ является обмен участками хромосом 9 и 22. Образующую при этом новую хромосому называют Филадельфийской или Ph+ хромосомой. Филадельфийскую хромосому открыли в 1960 году Питер Ноуелл и Дэвид Хангерфорд в Филадельфии. По месту работы первооткрывателей она и получила своё название. Филадельфийская хромосома (Ph+) содержит аномальный ген, называемый BCR-ABL. Этот ген отвечает за образование патологического белка BCR-ABL, вызывающего чрезмерную выработку аномальных клеток лейкоцитов.

Кто в группе риска?

1. Мужчины.
2. Люди возрастом от 60 лет.
3. Люди, которые курят.
4. Люди, которые подвергались лучевой терапии или же химиотерапии (это бывает при других формах рака).
5. Люди, которые подвергались радиоактивному облучению.
6. Люди, страдающие от синдрома Дауна и прочих генетических нарушений.
7. Люди, которые страдают миелодиспластическими заболеваниями (так называется группа хронических болезней, при которых костный мозг перестает вырабатывать достаточное количество полноценных кровяных клеток).

Симптомы миелоидного лейкоза

Симптомы при данном заболевании не специфичны: слабость, снижение аппетита, потеря веса, потливость, температура, зуд кожи, боли в костях быстрая утомляемость, бледность кожных покровов, тахикардия, кровоточивость при минимальных ссадинах и синяках.

При обращении к терапевту с данным жалобами, первое, о чем можно подумать это вирусное заболевание (ОРЗ, ОРВИ, грипп и т.д.). Только по результатам общего анализа крови (ОАК), можно заподозрить заболевание крови. Расшифровку анализа крови должен проводить специалист, т.к. при вирусных заболеваниях тоже имеются отклонения в результатах. Если терапевт по результатам крови увидит, что изменения не характерны для вирусного заболевания Вас направят на консультацию к гематологу.

Лечение хронического миелолейкоза

На начальном этапе, до получения цитогенетического подтверждения диагноза (как мы уже знаем, хронический миелолейкоз выставляется при наличии филадельфийской хромосомы), назначается симптоматическая терапия гидроксимочевиной. Ее целью является снижение общего уровня лейкоцитов и тромбоцитов. При непереносимости препарата или недостаточном снижении уровня тромбоцитов может применяться анагрелид. Если имеются признаки лейкостаза (энцефалопатия, зрительные нарушения, нарушения работы почек), проводится лейкаферез.

После цитогенетического подтверждения диагноза, назначается специфическая противоопухолевая терапия. Главными препаратами являются ингибиторы тирозинкиназ (ИТК). Дозировка подбирается в зависимости от уровня лейкоцитов. На начальном этапе для профилактики синдрома лизиса опухоли необходима усиленная гидратация (дополнительное введение жидкости в объеме 2-2,5 л/м 2 , если нет противопоказаний со стороны сердечно-сосудистой системы) и назначение аллопуринола.

Целью специфического лечения хронического миелолейкоза является подавление опухолевого клона клеток, снижение риска прогрессирования патологии и продление жизни пациента до значений, сопоставимых с общепопуляционными показателями. С внедрением в практику ИТК эти задачи стали вполне выполнимы и не только позволили повысить общую выживаемость таких больных в несколько раз, но и оказаться от пожизненного приема препаратов и перехода под динамическое наблюдение у пациентов с хорошим молекулярным ответом опухоли.

В настоящее время согласно принятым протоколам лечения, ИТК должны назначаться всем больным с впервые выявленным хроническим миелолейкозом. В основе механизма их действия лежит блокада АТФ-связывающего кармана патологической молекулы BCR-ABL, что лишает этот белок тирозинкиназной активности, которая стимулирует избыточное деление опухолевых клеток. При постоянном приеме ИТК, опухолевый клон подвергается редукции, что дает возможность восстановлению нормального кроветворения.

В России для терапии первой линии зарегистрированы следующие препараты из группы ИТК:

• иматиниб,
• нилотиниб,
• дазатиниб.

Иматиниб

Иматиниб обладает избирательной активностью в отношении BCR-ABL тирозинкиназы и некоторых других тирозинкиназ. Назначается длительными курсами и должен приниматься ежедневно. Первоначальная дозировка составляет 400 мг в сутки при хронической фазе миелолейкоза, и 600 мг/сут при фазе акселерации или бластном кризе. Дозировка не зависит от роста, пола и массы тела пациента. Препарат выпускается в таблетированной форме или капсулах. Может применяться в амбулаторных условиях. При неудовлетворительном результате терапии, дозировка может быть увеличена, при развитии токсических осложнений — снижена.

Нилотиниб

Нилотиниб — высокоселективный ингибитор BCR-ABL тирозинкиназы. Был разработан на основе молекулы иматиниба и модифицирван для увеличения сродства к BCR-ABL тирозинкиназой. Выпускается в капсулах. Дозировка при терапии хронической фазы составляет 600 мг/сут, при терапии фазы акселерации — 800 мг/сут. Препарат принимают 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов строго натощак, поскольку еда увеличивает биодоступность препарата, что повышает его концентрацию в плазме и может спровоцировать развитие токсических осложнений. При недостаточном терапевтическом эффекте в лечении хронической фазы, возможно увеличение дозировки до 800 мг/сутки. При развитии осложнений, дозу снижают.

Дазатиниб

Дазатиниб обладает активностью ко многим тирозинкиназам, в том числе и к мутантной BCR-ABL. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Выпускается в формах для перорального применения. Рекомендуемая дозировка составляет 100 мг/сутки для хронической фазы и 140 мг/сут для фазы акселерации и бластного криза. При недостаточной эффективности терапии хронической фазы возможно увеличение дозировки до 140 мг/сут. При развитии токсических осложнений ее снижают до 80 мг/сутки.

Босутиниб

Босутиниб — относительно новый препарат, в России зарегистрирован в 2014 году и применяется для терапии второй и последующих линий при непереносимости или неэффективности вышеперечисленных препаратов. Стандартная суточная доза составляет 500 мг, при необходимости может быть увеличена до 600 мг.

Выбор препарата первой линии проводится индивидуально для каждого пациента. При этом учитывается фаза лейкоза, чувствительность опухолевого клона с отдельными мутациями, профиль токсичности каждого препарата и наличие у пациента сопутствующих заболеваний.

Определение спектра мутаций проводится при манифестации патологии с фазу акселерации или бластного криза, либо при неэффективности терапии выбранным препаратом и необходимости смены препарата, поскольку здесь есть вероятность возникновения резистентных клонов. Например, мутации F317L/V, T315A, V299L обуславливают низкую чувствительность к дазатинибу, поэтому его меняют на нилотиниб. Мутации Y253H, E255K/V, F359V/C, наоборот, делают опухолевые клетки резистентными к нилотинибу, поэтому таким пациентам показан дазатиниб.

Мутации E255K/V, G250E, V299L обуславливают устойчивость к босутинибу. Наличие мутации Т3151 определяет устойчивость ко всем видам ИТК, поэтому таким пациентам рекомендуется аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Также возможен вариант терапии понатинибом, но он пока не зарегистрирован в России.

Эффект терапии первой линии может быть отнесен к одной из трех групп:

• Оптимальный ответ. Это хороший результат, который позволяет надеяться на длительный период безрецидивной выживаемости (7-8 и более лет). Критерием достижения оптимального ответа является полный гематологический ответ в течение 3 месяцев, полный цитогенетический ответ в течение 6 месяцев и большой молекулярный ответ в течение 12-18 месяцев.
• Предупреждение. При наличии предупредительных факторов требуется тщательный мониторинг состояния больного и готовность к смене режима лечения. Факторами предупреждения является группа высокого риска хронического миелолейкоза, увеличение более, чем в 10 раз уровня транскрипции мутантного гена, наличие дополнительных хромосомных аномалий в клетках с филадельфийской хромосомой.
• Неудача терапии. Сюда относят прогрессирование заболевания, возникновение новыхмутаций, появление дополнительных хромосомных аномалий в клетках с филадельфийской хромосомой. Требуется смена терапии.

Другие методы лечения хронического миелолейкоза

Трансплантация донорских стволовых клеток показана пациентам с неэффективностью терапии второй линии и пациентам с мутацией T315I. Пациентам с непереносимостью ИТК и невозможностью проведения трансплантации возможно лечение с помощью гидроксимочевины, интерферонов и цитостатиков.

Диета

Диета при лейкозе (рак крови)

• Эффективность: нет данных
• Сроки: до выздоровления/пожизненно
• Стоимость продуктов: 3000-4600 руб. в неделю

В период лечения важно придерживаться рекомендаций по поводу правильного питания. Правильный рацион с достаточным содержанием важных для организма веществ поспособствует эффективности лечения болезни. В ходе лечения миелолейкоза очень важно не допускать дефицита железа, кобальта, меди, марганца, никеля, а также витамина С. Все эти компоненты важны для восстановления кровяных телец, а также для поддержания оптимального общего состояния больного. В рацион следует ввести такие продукты:

• белковую пищу – морскую рыбу и морепродукты, мясо кролика и птицы, яичные желтки, субпродукты, молочные продукты;
• овощи – зелень, перец, капусту, бобовые, морковь, тыкву, кукурузу, кабачки;
• фрукты – цитрусовые, грушу, ягоды, яблоки, сливу, персики, абрикос, облепиху;
• крупы;
• хлеб с отрубями;
• мед.

Рекомендуется исключить из рациона:

• баранину и говядину, которые содержат тугоплавкий жир;
• кофе, чай и другие продукты, содержащие кофеин;
• продукты с уксусом – консервацию и др.;
• алкоголь;
• острые специи.

Рекомендуется снизить количество потребляемых жиров.

Диагностические методы ХМЛ

Для обеспечения квалифицированного и эффективного лечебного процесса в МЦ «Хадасса» для обследования пациентов применяют самые современные диагностические методики, основой которых является молекулярная биология и иммунофлуоресценция. Данные таких исследований позволяют установить патологические изменения и безошибочно подтвердить диагноз.

Диагностика состоит:

1)

Из развернутого анализа венозной крови, позволяющего определить или опровергнуть наличие бластных клеток (признаков злокачественной болезни).

2)

Применение пункционной биопсии органа кроветворения позволяет диагностировать вид и стадию миелоидного лейкоза.

3)

Для полной картины заболевания и для планирования соответствующей лечебной программы, назначается генетический анализ на выявление хромосомных аберраций, подтверждающих вероятную причину миелолейкозной природы заболевания.

В общую диагностику входят консультации различных специалистов, по рекомендации которых, может быть назначена дополнительная диагностика включающая:

рентген обследование;

костное сканирование – сцинтиграфия

многовходная артериография, для определения изменений в функциях сердечных желудочков.

Список источников

• Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., Рукавицын О.А. Хронический миелолейкоз. –СПб: “Специальная Литература”, 1998.- 464 с.
• Качество жизни пациентов с хроническим миелолейкозом / М. И. Савельева, И. Н. Самарина, О. С. Самойлова и др. // Кремлев. медицина. Клин. вестн. – 2012. – №1. – С. 60-64.
• Савва Н.Н. Инновационные подходы к лечению хронического миелолейкоза у детей / Н.Н.Савва // РНПЦ детской онкологии и гематологии МЗ РБ. Медицинские новости. — 2010. — №5-6. — С.12-17.
• Смирнова, О. В. Хронический миелолейкоз — клинические и иммунологические особенности у взрослых больных / О. В. Смирнова // Acta Biomedica Scientifica. – 2012. – № 3-2. – С. 185-189.