Адреностимуляторы (адреномиметики) – это лекарственные препараты, которые стимулируют адренорецепторы разных типов в органах и тканях, имитируя тем самым эффекты естественных биологически активных веществ – медиатора норадреналина и гормона надпочечников адреналина.
Норадреналин – это передатчик импульсов в периферической нервной системе, регулирующий работу многих внутренних органов и систем (в частности, сердца, сосудов, бронхов, матки, поджелудочной железы, мочевыводящей системы и т.д.). Адреналин близок по структуре и функциям норадреналину, является гормоном внутреннего (мозгового) слоя коры надпочечников.
Свои эффекты норадреналин и адреналин реализуют путем взаимодействия с особыми структурными компонентами клеток – рецепторами, а именно адренорецепторами. В зависимости от их месторасположения и функций адренорецепторы классифицируют на альфа (α)- и бета (β)-адренорецепторы.
α-Адренорецепторы располагаются преимущественно в сосудах, радужной оболочке глаза, мочевыводящих путях. Эффекты стимуляции α-адренорецепторов включают в себя сужение кровеносных сосудов (и как следствие – повышение артериального давления), расширение зрачка и задержку мочеиспускания.
β-Адренорецепторы локализованы преимущественно в сердце (β1-адренорецепторы), а также в бронхах и матке (β2-адренорецепторы). При их стимуляции наблюдается увеличение силы и частоты сокращений сердца, расширение бронхов и расслабление матки.
Существует отдельный класс препаратов, которые способны стимулировать адренорецепторы (адреномиметики, адреностимуляторы), так и группа препаратов, которые могут блокировать адренорецепторы (адреноблокаторы, адренолитики).
В зависимости от степени избирательности адреностимуляторы делят на α-адреномиметики, β-адреномиметики, а также α- и β-адреномиметики. Рассмотрим подробно препараты, стимулирующие β-адренорецепторы.
Показания к применению
Препараты β1-адреномиметиков используют при острой сердечной недостаточности, связанной с низким сердечным выбросом – на фоне инфаркта миокарда, кардиомиопатий, кардиогенном шоке, при операциях на сердце.
Препараты β2-адреномиметиков применяют при заболеваниях, связанных с бронхоспазмом – бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких.
Также β2-адреномиметики назначают при угрозе преждевременных родов.
Препараты β3-адреномиметиков применяют при заболеваниях, связанных с повышенным тонусом мочевого пузыря – синдроме гиперактивного мочевого пузыря: недержании мочи, частых мочеиспусканиях.
Фармакологическое действие
β1-Адреномиметики стимулируют β1-адренорецепторы в миокарде, что приводит к повышению силы и частоты сердечных сокращений (и, как следствие, сердечного выброса и артериального давления).
β2-Адреномиметики стимулируют β2-адренорецепторы в бронхах, оказывая бронхорасширяющее (бронхолитическое) действие, а также, за счет стимуляции β2-адренорецепторов матки, оказывают токолитический эффект (расслабляют мускулатуру матки).
β3-Адреномиметики стимулируют β3-адренорецепторы в мочевом пузыре, расслабляя его мускулатуру и препятствуя недержанию мочи.
Новые возможности медикаментозного лечения гиперактивного мочевого пузыря
Рассматриваются вопросы медикаментозной терапии гиперактивного мочевого пузыря – тяжелого расстройства мочеиспускания, которым страдают не менее 17% населения старше 40 лет. Традиционно в лечении гиперактивного мочевого пузыря применялись препараты, воздействующие на мускариновые рецепторы мочевого пузыря. Однако выраженные побочные эффекты данного класса лекарственных средств и низкая приверженность пациентов терапии обусловили необходимость разработки новых лекарственных средств. В статье приводятся данные в пользу назначения первого зарегистрированного препарата альтернативной фармакологической группы, рекомендованного к лечению гиперактивного мочевого пузыря, бета-3-адреномиметика мирабегрона (Бетмига).
Таблица 1. Избирательность действия М-холиноблокаторов в отношении мочевого пузыря
Таблица 2. Аффинность мирабегрона к адренорецепторам человека [27]
Введение
Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) – тяжелое расстройство мочеиспускания, которым страдают не менее 17% населения старше 40 лет, из них 56% женщины и 44% мужчины [1].
С возрастом частота симптомов возрастает до 30 и 40% у лиц старше 65 и 70 лет соответственно. ГМП встречается у 52–80% мужчин с инфравезикальной обструкцией вследствие гиперплазии простаты, а 38–47% мужчин продолжают страдать ГМП и после хирургического устранения обструкции [2, 3].
Распространенность учащенного мочеиспускания и императивных позывов почти одинакова среди мужчин и женщин, а императивное недержание мочи чаще наблюдается у женщин старших возрастных групп. 70% женщин связывают их появление с наступлением климактерия, который рассматривается в качестве одного из основных факторов риска развития ГМП у женщин [4].
Этиология и патогенез
Этиология и патогенез императивных расстройств мочеиспускания, обусловленных ГМП, до настоящего времени не ясны.
Нервная дегенерация является общим признаком развития гиперактивного мочевого пузыря. Возможно, детрузорная гиперактивность обусловлена возрастными изменениями не только в мочевых путях, но и в центральной нервной системе.
Важное значение в патогенезе ГМП отводят нарушению парасимпатической и симпатической иннервации мочевого пузыря. Симпатическая система представлена адренорецепторами альфа и бета. Альфа-адренорецепторы в основном расположены в шейке мочевого пузыря, простатическом отделе уретры, предстательной железе, а также в стенках сосудов и в меньшем количестве в теле самого мочевого пузыря. Бета-адренорецепторы чувствительны к норадреналину и адреналину – основным нейромедиаторам симпатической автономной нервной системы. В мочевом пузыре фаза наполнения цикла мочеиспускания регулируется прежде всего симпатической нервной системой. Напротив, опорожнение мочевого пузыря стимулируется высвобождением ацетилхолина в парасимпатических нервных окончаниях [5].
В мочевом пузыре человека присутствуют бета-адренорецепторы первого, второго и третьего типа. Бета-3-адренорецепторы составляют не менее 95% от всех рецепторов в мочевом пузыре и считаются ответственными за релаксацию детрузора [6, 7]. Бета-3-адренорецепторы специфичны именно для мочевого пузыря и могут быть идентифицированы в уротелии, интерстициальных клетках детрузора и непосредственно в гладкомышечных волокнах мочевого пузыря. Норадреналин связывается с бета-3-адренорецепторами в мышцах детрузора, способствуя расслаблению [8].
Парасимпатическая стимуляция опосредована связыванием ацетилхолина с мускариновыми рецепторами, которое приводит к сокращению детрузора. В настоящее время известно пять молекулярных подтипов мускариновых М-холинорецепторов (табл. 1). Основное количество мускариновых рецепторов в мочевом пузыре приходится на М2-подтип (80%) [9]. Гладкая мускулатура мочевого пузыря человека содержит смешанные популяции М2- и М3-подтипов.
Особого внимания заслуживают М3-холинорецепторы, посредством которых осуществляется передача импульса на сокращение детрузора, и М2-холинорецепторы, воздействие на которые препятствует расслаблению гладкой мускулатуры детрузора.
Стимуляция М3-рецепторов ацетилхолином приводит к гидролизу фосфоинозитола и в конечном счете к аккумуляции внутриклеточного кальция и сокращению гладкой мускулатуры. Активация М2-рецепторов ведет к ингибированию аденилатциклазы и возвращает симпатически-ассоциированное расслабление гладкой мускулатуры мочевого пузыря. Это обусловливает наиболее полное опорожнение мочевого пузыря.
По некоторым современным данным, М2-мускариновые рецепторы могут играть важную роль в зависимом от возраста повышении ответа альфа-1-адренорецепторов в тканях мочевого пузыря, а облегчение контрактильного ответа, связанного с альфа-1А-адренорецепторами, может быть причиной гиперактивности мочевого пузыря у пожилых людей.
При гипертрофии детрузора, возникшей в результате инфравезикальной обструкции, увеличиваются метаболические потребности и уменьшается приток крови, что приводит к аноксии и гибели нейронов. Более того, имеются данные о том, что плотность холинергических нервных волокон в детрузоре на 60% меньше у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и инфравезикальной обструкцией по сравнению с мужчинами того же возраста, не имеющими инфравезикальной обструкции [10]. Значительное снижение плотности нервных волокон в ответ на инфравезикальную обструкцию вследствие доброкачественной гиперплазии предстательной железы может привести к нарушению нейромышечного контроля мочевого пузыря.
Физиологическое старение мужского или женского организма ассоциируется с ухудшением кровоснабжения. Это позволяет предположить, что гипоксия может лежать в основе повреждения интрамуральных нейронов и приводить к изменению функции гладкой мускулатуры мочевого пузыря у пациентов с гиперактивностью детрузора. Следствием ишемии становится апоптоз гладкомышечных клеток, а также нарушение нервной проводимости. Нервная ткань более чувствительна к ишемии, чем гладкая мускулатура, и некоторые из этих повреждений практически необратимы. P. Abrams (1985) считает, что гиперактивность детрузора у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы вызвана не инфравезикальной обструкцией, а возрастными изменениями в стенке мочевого пузыря.
Несмотря на противоречивость данных, следует признать, что как возраст, так и инфравезикальная обструкция могут привести к постсинаптической денервации мочевого пузыря. Это обстоятельство еще раз подчеркивает важную роль нервной системы в контроле накопительной функции мочевого пузыря.
В развитии ГМП у женщин в климактерии активно обсуждается роль дефицита эстрогенов, связанные с этим атрофические изменения в уротелии, дистрофические изменения в детрузоре [11, 12]. Возможно, в этом заключается причина сенсорных симптомов, сопровождающих «сухой» ГМП (поллакиурии, ноктурии, ургентного позыва к мочеиспусканию). Некоторые исследования показали, что отдельные нейроны в спинном мозге содержат эстрогеновые рецепторы и являются мишенями для эстрогенов. Присутствие эстрогеновых рецепторов в нейронах центральных областей головного мозга повышает вероятность того, что эндокринные возрастные изменения могут действовать через супраспинальный контроль мочеиспускания.
Роль наследственных факторов изучается, а ряд современных исследований свидетельствует о возможности генетических изменений при наличии ГМП [13].
Клинически гиперактивность детрузора проявляется безотлагательными (ургентными, императивными) позывами на мочеиспускание, поллакиурией, ноктурией и так называемым неудержанием мочи при позыве (или ургентным недержанием мочи). Возникая в любой период времени и зачастую в неудобном месте, указанные симптомы приносят значительное беспокойство больным. Ургентное недержание мочи не является обязательным условием для постановки диагноза ГМП, так как примерно у половины пациентов о симптомы: частые дневные и ночные мочеиспускания, ургентные позывы. Этот вариант симптомокомплекса получил название «сухого» гиперактивного мочевого пузыря. В случае присоединения ургентного недержания мочи принято говорить о «влажном» или «мокром» гиперактивном мочевом пузыре [14, 15].
Одно из последних определений ГМП, одобренное Международным обществом по проблеме недержания мочи (International Continence Society), отличается от приведенного выше [14]: гиперактивный мочевой пузырь – симптомокомплекс, характеризующийся ургентными позывами с ургентным недержанием мочи или без него, наличием учащенного мочеиспускания.
Фармакотерапия
Согласно общепринятым рекомендациям, методом выбора лечения ГМП является фармакотерапия, затем следуют поведенческая терапия, физиотерапия и остальные виды лечения.
Преимущества фармакотерапии заключаются в том, что она доступна, дает быстрый эффект, экономит время врача. Для пациентов медикаментозная терапия привлекательна тем, что не требует от них значительных усилий. Кроме того, медикаментозную терапию можно проводить длительно и персонифицированно (индивидуальный подбор дозы и режима).
Патогенетическая фармакотерапия должна быть ориентирована на возможные миогенный и нейрогенный механизмы развития ГМП. Ее целью является устранение ведущих симптомов, что непосредственно связано с улучшением уродинамических показателей: снижением активности детрузора, увеличением функциональной емкости мочевого пузыря. Мишени фармакотерапии могут быть условно разделены на центральные и периферические. К центральным относятся зоны контроля мочеиспускания в спинном и головном мозге, а к периферическим – мочевой пузырь, уретра, предстательная железа, периферические нервы и ганглии.
Препараты для фармакологической коррекции ГМП должны отвечать следующим требованиям: быть селективными в отношении рецепторов мочевого пузыря, хорошо переноситься, чтобы обеспечить возможность длительной терапии, эффективно воздействовать на основные симптомы ГМП, в том числе на недержание мочи. Идеальный препарат для лечения ГМП, обеспечивая оптимальный баланс между эффективным облегчением симптомов и минимальными нежелательными явлениями, позволяет добиться приверженности лечению и продлить терапию. К сожалению, количество пациентов, получающих адекватную терапию ГМП, в России в 17 раз меньше, чем в Великобритании, и в 15 раз меньше, чем в Германии.
М-холиноблокаторы
В настоящий момент наиболее часто в лечении ГМП применяются препараты, воздействующие на мускариновые рецепторы мочевого пузыря. Доказан тот факт, что опосредованная ацетилхолином стимуляция М-рецепторов детрузора играет ведущую роль как при нормальных, так и при «нестабильных» сокращениях детрузора [16]. Большинство препаратов вызывают неизбежные нежелательные явления, что обусловливает необходимость поддержания клиницистом баланса между преимуществами и недостатками лечения. Антимускариновое действие обычно сопровождается сухостью во рту, запорами, трудностями аккомодации, сонливостью. Препараты не должны назначаться пациентам с нарушенным оттоком мочи из мочевого пузыря (обструктивной уропатией), обструкцией кишечника, язвенным колитом, глаукомой или миастенией.
В настоящее время в России используются следующие М-холиноблокаторы: солифенацин (Везикар), оксибутинин (Дриптан), троспия хлорид (Спазмекс), толтеродин (Детрузитол, Уротол). Наиболее селективным в отношении подтипов М3-холинорецепторов детрузора мочевого пузыря является солифенацин (табл. 1) [17].
Хорошая переносимость солифенацина (Везикара) у пациентов старшей возрастной группы определяет выбор данного препарата в лечении ургентных расстройств мочеиспускания. Больные данной возрастной группы, как правило, имеют сопутствующие заболевания и вынуждены принимать несколько лекарств, что значительно повышает риск развития побочных эффектов.
На сегодняшний день подтверждена эффективность солифенацина (с возможностью увеличения дозировки) в лечении основных симптомов ГМП и актуализирована необходимость применения 10 мг препарата на старте терапии. Так, Везикар 10 мг эффективно устраняет все симптомы ГМП [18]. Везикар 5/10 мг снижает ургентность на 89%, при этом солифенацин эффективнее толтеродина в снижении ургентности и ургентного недержания мочи [19]. Увеличение дозы Везикара до 10 мг позволяет добиться лучших результатов в лечении больных ГМП [20]. Эффективность 10 мг Везикара сопровождается благоприятным профилем безопасности и переносимости [20]. Везикар 10 мг не оказывает значимого влияния на когнитивную функцию у пожилых пациентов в отличие от оксибутинина [21]. Везикар 10 мг благодаря оптимальному балансу эффективности и безопасности характеризуется наибольшей комплаентностью среди имеющихся М-холинолитиков [22].
Однако надо отметить некоторые реалии жизни, которые являются причинами прекращения антимускариновой терапии ГМП: у 46% больных нет ожидаемого эффекта, 25% перешли на новый препарат, 23% научились обходиться без лекарств, 21% пациентов вынуждены отказаться от приема М-холиноблокаторов из-за невыносимых побочных эффектов [23].
Из-за выраженных нежелательных явлений и недостаточно высокой приверженности пациентов лечению были предприняты попытки разработать новые препараты.
Бета-3-адреномиметик
Молекула мирабегрона была разработана японскими учеными и изначально имела условное название YM178 [24]. В 2011 г. состоялся вывод препарата в Японии на местный фармацевтический рынок. В 2012 г. мирабегрон был разрешен к применению в США под названием Мирбетрик. В 2013 г. препарат стал доступным в Европе, но под другим названием – Бетмига. Мирабегрон производится в форме системы контролируемой абсорбции при пероральном приеме (Oral Controlled Absorption System). Препарат доступен в виде таблеток в дозировке 50 и 25 мг. Последняя дозировка предназначена для больных с печеночной или почечной недостаточностью.
Мирабегрон высокоселективен в отношении бета-3-адренорецепторов: его сродство к бета-3-адренорецепторам в 105 и 33 раза выше, чем к бета-1- и бета-2-адренорецепторам соответственно (табл. 2) [25]. Активация бета-3-адренорецепторов с помощью мирабегрона стимулирует расслабление детрузора и способствует удержанию мочи, приводя к увеличению накопительной емкости мочевого пузыря и интервала между мочеиспусканиями [26, 27]. Мирабегрон не оказывает влияния на парасимпатическую стимуляцию сокращения детрузора и опорожнения мочевого пузыря и поэтому, в отличие от антимускариновых препаратов, может снизить риск острой задержки мочи [26–28].
Концепция лечения ГМП мирабегроном была подтверждена в исследовании BLOSSOM, которое было опубликовано С. Chapple и соавт. в 2008 г. [29]. В данном исследовании участвовали клинические центры из шести европейских стран. Больные ГМП (n = 260) были случайным образом распределены в четыре группы и принимали соответственно плацебо, мирабегрон 100 мг два раза в день, мирабегрон 150 мг два раза в день или толтеродин замедленного высвобождения 4 мг один раз в день на протяжении четырех недель. Были выявлены значительные преимущества обеих доз мирабегрона по сравнению с плацебо и толтеродином в лечении поллакиурии, а также несомненное преимущество мирабегрона по сравнению с плацебо в лечении ургентных позывов, недержания мочи и ноктурии. Частота возникновения побочных реакций составила для мирабегрона 39,2%, плацебо 36,4%, толтеродина 48,4%.
Под руководством С. Chapple было инициировано европейское исследование DRAGON по поиску оптимальной дозы мирабегрона, в которое было включено 919 больных [30]. Пациенты были распределены в пять групп: плацебо, мирабегрон 25, 50, 100 и 200 мг. Лечение проводилось на протяжении 12 недель. Дозы 50, 100 и 200 мг продемонстрировали незначительные отличия в эффективности. Именно на основании этого исследования была определена стандартная доза препарата в 50 мг. Частота побочных реакций для мирабегрона в данном исследовании не превышала таковую для толтеродина, а частота возникновения сухости во рту была существенно ниже по сравнению с холинолитиками.
Еще одним большим исследованием по изучению мирабегрона стало североамериканское и канадское исследование ARIES [31]. Был проведен двойной слепой сравнительный анализ эффективности мирабегрона 50 и 100 мг и плацебо. 1328 пациентов с ГМП были распределены в три соответствующие группы. По истечении 12 недель в группах мирабегрона по сравнению с группой плацебо было отмечено снижение эпизодов недержания мочи (-1,13, -1,47 и -1,63 для плацебо, 50 и 100 мг мирабегрона соответственно) и частого мочеиспускания (-1,05, -1,66 и -1,75, p
В европейско-американское рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование CAPRICORN были включены 1306 пациентов. Они были рандомизированы на получение плацебо и мирабегрона 25 или 50 мг в течение 12 недель [32]. В итоге мирабегрон в дозе 50 мг был принят в качестве основной формы для лечения ГМП. Мирабегрон был эффективнее, чем плацебо, у женщин и мужчин, страдавших ГМП, но у мужчин, особенно с гиперплазией простаты, действие препарата было менее выраженным.
В исследовании SCORPIO V. Khullar сравнивал эффективность мирабегрона и толтеродина замедленного высвобождения [33]. В это одно из самых крупных исследований было включено 1978 пациентов с ГМП из Европы и Австралии. Длительность лечения составила 12 недель, больные были распределены на четыре группы: плацебо (n = 494), мирабегрон 50 мг (n = 493), мирабегрон 100 мг (n = 496), толтеродин замедленного высвобождения 4 мг (n = 495). Несмотря на значительное улучшение состояния больных по всем симптомам ГМП, преимущества мирабегрона не достигали статистической значимости по сравнению с толтеродином. Мирабегрон оказался весьма эффективным у больных, ранее получавших холинолитики и прекративших их прием по причине недостаточного эффекта или выраженных побочных реакций. На фоне приема препарата не было отмечено случаев задержки мочи, регистрировалось существенно меньшее количество эпизодов сухости во рту, запоров и других нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.
Интересны результаты многоцентрового исследования TAURUS, в которое были включены 2444 пациента из Северной Америки, Европы и других стран [34]. Больные были распределены по четырем группам: плацебо, мирабегрон 50 мг, мирабегрон 100 мг и толтеродин замедленного высвобождения 4 мг. Прием препаратов и плацебо продолжался в течение 12 месяцев. Именно длительный срок лечения обусловливает ценность полученных данных. Пациенты обследовались через один, три и 12 месяцев после начала лечения. На протяжении года терапии отмечалось стойкое снижение количества эпизодов недержания мочи и мочеиспусканий на фоне приема мирабегрона. И мирабегрон, и холинолитики с одинаковой частотой вызывали такие нежелательные явления, как гипертензия, запоры и головная боль. Сухость во рту намного чаще отмечалась у больных, получавших холинолитики. Удлинения интервала QT на электрокардиограмме при длительном приеме мирабегрона отмечено не было.
Мирабегрон не противопоказан пациентам с глаукомой и сопоставим с плацебо по воздействию на внутриглазное давление [28, 33, 34]. Частота побочных эффектов со стороны центральной нервной системы в клинических испытаниях также сравнима с плацебо, препарат не влияет на когнитивные функции. Таким образом, препарат можно без опасений назначать пожилым пациентам.
На сегодняшний день мирабегрон – это первый зарегистрированный препарат альтернативной фармакологической группы, прошедший многочисленные клинические исследования и доказавший высокую эффективность в устранении ургентных позывов к мочеиспусканию и недержания мочи, связанного с императивными позывами.
Основы лечения препаратами β-адреномиметиков
β-Адреностимуляторы относят к категории средств рецептурного отпуска – препараты отпускаются из аптек только по рецепту врача.
β1-Адреномиметик добутамин вводят внутривенно капельно в условиях стационара под постоянным контролем врача. Эффект препарата развивается через 1-2 минуты, максимальное действие отмечается через 10 минут.
Для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких препараты β2-адреномиметиков используют ингаляционно.
Для профилактики преждевременных родов β2-адреностимуляторы применяют в виде внутривенных инъекций, инфузий или используют в виде таблеток перорально (внутрь).
Мирабегрон используют в виде таблеток перорально 1 раз в сутки.
Особенности лечения препаратами β-адреномиметиков
Сальбутамол и фенотерол обладают быстрым (эффект развивается в течение 1-3 минут), но непродолжительным (3-6 часов) действием, поэтому их используют для купирования (устранения) приступов бронхиальной астмы.
Салметерол и формотерол оказывают продолжительное действие – более 12 часов, кроме того, эффект этих препаратов развивается не сразу, а лишь через 30 минут после применения. Именно поэтому салметерол и формотерол применяют для профилактики развития бронхоспазмов.
В длительном лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких используют комбинированные препараты, в состав которых входят как β2-адреномиметики, так и М-холиноблокаторы (ипратропия бромид, тиотропия бромид, умеклидиния бромид, аклидиния бромид, гликопиррония бромид), а также гормональные средства класса глюкокортикостероидов (флутиказон, будесонид).
PsyAndNeuro.ru
Материал подготовлен совместными усилиями просветительского проекта «Психиатрия & Нейронауки» и Клиники психиатрии и наркологии Доктор САН.
Представляем Вашему вниманию всеобъемлющие практические рекомендации по психофармакотерапии при заболеваниях дыхательной системы. В рекомендациях описаны психиатрические симптомы, часто встречающиеся при заболеваниях дыхательной системы, их дифференциальная диагностика, психоневрологические побочные эффекты препаратов для лечения заболеваний дыхательной системы, лекарственные взаимодействия, а также эффективность и безопасность психотропных препаратов при заболеваниях дыхательной системы.
Астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), муковисцидоз, туберкулез, обструктивное апноэ во сне, дисфункция голосовых связок, тромбоэмболия легочной артерии – все эти заболевания могут иметь симптомы, требующие психофармакологического лечения. Большинство этих заболеваний (за исключением муковисцидоза, или тех случаев, когда пациент курит) не влияют на метаболизм легочных или других лекарственных средств. Главное – избежать приема лекарств, которые подавляют активность дыхательного центра или каким-либо другим образом отрицательно влияют на вентиляцию легких.
Астма:
Тревожность, депрессия, злоупотребление психоактивными веществами (марихуана, крэк-кокаин), нарушения сна
ХОБЛ:
Тревожность, депрессия, никотиновая зависимость, когнитивные ухудшения, нарушения сна, сексуальная дисфункция, быстрая утомляемость
Муковисцидоз:
Депрессия, тревожность, расстройства пищевого поведения
Дисфункция голосовых связок:
Тревожность, депрессия, конверсионное расстройство
Гипервентиляционный синдром:
Тревожность, депрессия, псевдосудороги
Апноэ во сне:
Сонливость, нарушения сна, раздражительность, депрессия, когнитивные ухудшения
Туберкулез:
Психоз, нарушения сна, злоупотребление психоактивными веществами, когнитивные ухудшения, быстрая утомляемость, летаргия, мания, делирий
При всех перечисленных заболеваниях часто встречается психиатрическая симптоматика, требующая назначения психотропных препаратов. Диагностика может быть затруднена тем, что симптомы респираторных заболеваний накладываются на симптомы психических расстройств. Кроме того, часто встречается циклическая последовательность психиатрических и респираторных симптомов, из-за чего, при наличии сопутствующих факторов, трудно определить изначальную причину состояния.
Тревожность
Одышка, сдавленность в груди и ощущение удушья часто встречаются при тревожных расстройствах и при респираторных заболеваниях. Соматические проявления тревожности могут быть вызваны коморбидным тревожным расстройством, тревожностью, возникшей как реакция на респираторное расстройство, или самим респираторным расстройством.
Важно, при возможности, провести дифференцированную диагностику; если у симптомов есть физиологическое основание (например, гипоксия), то им и нужно заняться вне зависимости от лечения тревожности или же совместно с этим лечением. Например, при тромбоэмболии легочной артерии может наблюдаться одышка и гипервентиляция при отсутствии боли в груди, что может быть ошибочно принято за паническую атаку.
При дифференциальной диагностике дисфункции голосовых связок необходимо учитывать тревожные расстройства, особенно паническое расстройство. Тревожные расстройства встречаются почти у каждого третьего пациента с астмой, обращающегося за первичной медицинской помощью; тревожность может провоцировать приступы астмы. Теофиллин и многие бета-адреномиметики могут вызывать или усиливать тревогу. Тревожность часто сопутствует дисфункции голосовых связок и тромбоэмболии легочной артерии. У пациентов с ХОБЛ с повышенной частотой встречаются тревожные расстройства, в особенности паническое расстройство с агорафобией.
Депрессия
У пациентов с астмой, ХОБЛ и муковисцидозом симптомы депрессии встречаются чаще, чем в общей популяции. Диагностика депрессии может быть затруднена у пациентов с хроническими респираторными заболеваниями, поскольку многие симптомы накладываются друг на друга, например, быстрая утомляемость, плохой сон, ухудшение способности к активной деятельности, потеря веса и анорексия. При туберкулезе могут наблюдаться запутывающие диагноста признаки депрессии, такие как потеря веса, летаргия, нарушения сна, потеря интереса к повседневной деятельности, спутанность сознания.
Нарушения сна
Нарушения сна могут быть вызваны апноэ, ночным кашлем, ночными приступами астмы, побочными эффектами лекарств, а также коморбидной тревожностью или депрессией. Более 50 % больных ХОБЛ жалуются на нарушения сна. У многих пациентов с ХОБЛ обнаруживают обструктивное апноэ во сне, приводящее к дневной сонливости, бессоннице, а также очень часто к раздражительности и депрессивным симптомам. У таких пациентов могут возникать значительные трудности с концентрацией, вниманием и памятью.
Когнитивный дефицит
Когнитивная дисфункция часто встречается у пациентов с ХОБЛ, даже у тех, у кого нет хронической гипоксии или гиперкапнии. У пациентов с тяжелой формой ХОБЛ из-за повторяющихся эпизодов гипоксии или хронической гипоксии может развиться необратимый когнитивный дефицит и субклиническая энцефалопатия. Кислородная терапия помогает минимизировать когнитивный дефицит у пациентов с легкой гипоксией. У когнитивного дефицита могут быть потенциально обратимые причины, такие как гиперкапния или обострение сопутствующих заболеваний сердца.
Препараты, используемые при лечении заболеваний дыхательной системы, часто вызывают психоневрологические побочные эффекты.
Антихолинергические средства
Атропин: Паранойя; тактильные, зрительные и слуховые галлюцинации; потеря памяти; делирий; ажитация
Бета-адреномиметики
Сальбутамол, левосальбутамол: Тревожность, бессонница, паранойя, галлюцинации, тремор, учащенное сердцебиение
Формотерол, арформотерол: Бессонница, тревожность, тремор, учащенное сердцебиение
Изопротеренол: Тревожность, бессонница, тремор
Метапротеренол: Тревожность, бессонница
Пирбутерол: Тревожность, тремор
Сальметерол: Тревожность, тремор, учащенное сердцебиение
Бронхолитики
Аминофиллин, теофиллин: Тревожность, бессонница, тремор, неусидчивость, синдром отмены, гиперактивность, психоз, делирий, мутизм
Оральные кортикостероиды
Преднизон, преднизолон, дексаметазон: Депрессия, мания, эмоциональная неустойчивость, тревожность, бессонница, психоз, галлюцинации, паранойя, личностные изменения
Ингибиторы лейкотриена
Монтелукаст: Усталость, астения, суицидальные идеи
Адреномиметики смешанного действия
Адреналин: Тревожность, тремор, психоз
Фенилэфрин: Депрессия, галлюцинации, паранойя
Фенилпропаноламин: Неусидчивость, тревожность, бессонница, психоз, галлюцинации, агрессивность
Другие препараты
Ацетазоламид: спутанность сознания, чувство недомогания
Модафинил: Нервозность, депрессия, тревожность
Кортикостероиды
Ингаляционные кортикостероиды редко производят побочные эффекты, но оральные кортикостероиды (например, преднизон, преднизолон, дексаметазон) могут вызывать депрессию, манию, эмоциональную неустойчивость, тревожность, бессонницу, психоз, галлюцинации, паранойю и личностные изменения.
Бронхолитики
К наиболее распространенным побочным эффектам бета-адренергических бронхолитиков относятся нервозность и тремор. Альбутерол может вызвать бессонницу. Безрецептурные ингаляторы, содержащие адреналин или эфедрин, могут вызывать тревожность и, если принимать их в больших дозах, психоз.
Адреномиметики смешанного действия
Адреномиметики смешанного действия часто используются при астме. Эпинефрин, эфедрин, фенилэфрин и фенилпропаноламин могут вызывать тревожность, бессонницу, тремор и психоз.
Теофиллин
Теофиллин может вызывать повышение нервно-рефлекторной возбудимости, бессонницу, тревожность, неусидчивость и раздражительность, которые можно принять за первичное тревожное расстройство или акатизию. Симптомы, вызванные теофиллином, как правило, зависят от дозировки и развиваются в скором времени после приема препарата. Лечение заключается в снижении дозы до минимальной эффективной, изменении времени приема и/или переходе на другие лекарства от астмы. Пациенту с тревожностью можно обойтись без орального теофиллина, если использовать в ингаляциях кромоглициевую кислоту, бромид ипратропия или стероиды.
Токсическое воздействие теофиллина проявляется выраженной тревожностью, сильной тошнотой, головной болью, бессонницей, и может стать причиной бреда с сильной ажитацией и психозом. Прием теофиллина следует прекратить до тех пор, пока симптомы не ослабеют, а показатели анализа крови не вернутся в терапевтический диапазон. Теофиллин может вызывать и усиливать тремор. Если нельзя прекратить прием теофиллина, то против тремора можно использовать бета-адреноблокаторы или бензодиазепины. Хотя бета-адреноблокаторы имеют относительные противопоказания при ХОБЛ и астме из-за их бронхоконстрикторного эффекта, бета-адреноблокаторы с высокой кардиоселективностью, такие как ацебутолол, атенолол, целипролол, метопролол и практолол можно назначать пациентам с реактивной болезнью дыхательных путей легкой и умеренной формы, а также пациентам с ХОБЛ.
Антибиотики и противотуберкулезные препараты
Антибиотики, используемые для лечения инфекций, связанных с астмой или ХОБЛ, обычно производят минимальное количество побочных эффектов. В то же время прием противотуберкулезных препаратов связан с более частыми и тяжелыми побочными эффектами, в числе которых депрессия, анорексия, тревожность, бессонница, бред, галлюцинации и токсический психоз.
Антихолинергические препараты
Атропин, антихолинергическое средство, которое редко используется для лечения астмы, может вызывать паранойю, тактильные, зрительные и слуховые галлюцинации, потерю памяти, делирий и ажитацию. Ингаляционные бромид ипратропия и бромид тиотропия относятся к антихолинергическим средствам, которые не вызывают значительных психиатрических побочных эффектов.
Ингибиторы лейкотриена
Прием монтелукаста может вызывать головокружение, повышенную утомляемость, астению и суицидальные идеи, хотя он и не связан с учащением попыток суицида. Другой ингибитор лейкотриена, зафирлукаст, по-видимому, не вызывает значительных психиатрических побочных эффектов.
Препараты для лечения обструктивного апноэ во сне
Прием ацетазоламида может быть причиной спутанности сознания и чувства недомогания. Модафинил, одобренный в США в качестве средства против дневной сонливости, может вызывать нервозность, депрессию и тревожность.
По большей части заболевания дыхательной системы не оказывают влияния на фармакокинетику, но есть два важных исключения: муковисцидоз и курение. Муковисцидоз может изменять фармакокинетику из-за нарушений транспортной функции клеточной мембраны. Скорость всасывания лекарственного препарата замедляется, но степень абсорбции обычно не меняется, биодоступность остается прежней. На объем распределения это никак не влияет. Муковисцидоз усиливает окислительный печеночный метаболизм, но только для лекарственных субстратов цитохрома Р450 (CYP) 1A2 и 2C8; метаболизм другими цитохромами остается неизменным. Научных работ, посвященных применению лития у пациентов с муковисцидозом, мало и имеющиеся данные противоречивы. Есть сообщения о том, что снижается почечный клиренс, что приводит к более высокому уровню лития. В то же время описан клинический случай, в котором уровень лития не изменялся. Благоразумнее всего начинать лечение литием пациентов с муковисцидозом с низких доз, внимательно контролируя их состояние.
Курение, помимо того, что вызывает болезни дыхательной системы, влияет на фармакодинамику и фармакокинетику многих лекарственных средств. Курение вызывает бронхоконстрикцию, что мешает лечению и ослабляет эффект приема бронхолитиков. Курение индуцирует CYP 1A2, который усиливает метаболизм субстратов этого печеночного фермента, в том числе клозапина, оланзапина, дулоксетина и теофиллина.
Психотропные препараты при заболеваниях дыхательной системы
Антидепрессанты
Антидепрессанты часто используются для лечения тревожности и депрессии у пациентов с хроническими заболеваниями дыхательной системы. Большинство опубликованных исследований посвящены применению этих препаратов у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ; практически отсутствует информация о применении антидепрессантов у больных муковисцидозом или туберкулезом, мало данных собрано о применении антидепрессантов у пациентов с обструктивным апноэ во сне.
При лечении у пациентов с тяжелыми формами ХОБЛ или обструктивного апноэ сна с особым вниманием нужно подходить к сочетанию седативных антидепрессантов с другими седативными препаратами, такими как анксиолитики и снотворные средства; седативные эффекты могут привести к ослаблению активности дыхательного центра. Очень мало исследований было проведено для оценки безопасности и эффективности антидепрессантов у пациентов с легочными заболеваниями, и поэтому об их безопасности можно судить только по отсутствию опубликованных сообщений об опасных реакциях.
Ранее считалось, что антихолинергические препараты противопоказаны при бронхоспастических состояниях, но сейчас часто применяется бромид тиотропия? ингаляционное антихолинергическое средство. Таким образом, хотя данных пока недостаточно, можно предположить, что антихолинергическое действие трициклического антидепрессанта может уменьшить бронхоконстрикцию. Также можно ожидать, что сушащий эффект антихолинергических ТЦА будет полезен для пациентов с астмой с обильными жидкими выделениями, но у пациентов, чьи дыхательные пути забиты сгустившейся слизью, состояние ухудшится. Не следует назначать ТЦА пациентам с муковисцидозом, потому что антихолинергический сушащий эффект усугубит трудности с выведением слизи.
Не считая вопросов лекарственного взаимодействия, применение антидепрессантов у больных туберкулезом безопасно. Исследований, посвященных использованию ингибиторов моноаминоксидазы при наличии респираторных заболеваний, нет, но известно, что с этими препаратами связаны серьезные проблемы лекарственного взаимодействия.
Бензодиазепины
Угнетающее действие бензодиазепинов на дыхательную активность может значительно ухудшать реакцию легочной вентиляции. Это может привести к развитию дыхательной недостаточности у пациентов с ограниченным резервом дыхания, поэтому бензодиазепины противопоказаны при гиперкапнии. Пациенты с тяжелым бронхитом, тяжелым рестриктивным заболеванием легких, апноэ во сне сильнее других подвержены неблагоприятному воздействию бензодиазепинов.
В то же время бензодиазепины не противопоказаны при ХОБЛ и астме. Обострение тревожности часто плохо влияет на работу дыхательной системы, и в таких случаях бензодиазепины улучшают состояние пациентов с астмой или эмфиземой легких. Напротив, у пациентов с обструктивным апноэ сна бензодиазепины подавляют дыхательную активность, что может увеличить продолжительность эпизодов апноэ и привести к опасным последствиям.
Бензодиазепины помогают при тяжелых эпизодах дисфункции голосовых связок. При назначении бензодиазепинов лучше использовать уменьшенные дозы препаратов более короткого действия (например, лоразепам), чтобы побочные эффекты были мягкими и быстро исчезли после прекращения приема.
Другие анксиолитики и снотворные
Некоторые небензодиазепиновые препараты полезны для улучшения сна у пациентов с заболеваниями дыхательной системы. Золпидем помогает уснуть пациентам с тяжелой формой обструктивного апноэ сна, не снижая при этом эффективность СИПАП-терапии. Кроме того, он не ухудшает дыхательную активность и показатели легочной функции у пациентов с ХОБЛ. У пациентов с легким и умеренным апноэ во сне зопиклон улучшает сон, не ухудшая дыхание. Эффективность тразодона в этой группе пациентов не исследовалась.
Препаратом выбора у пациентов с заболеваниями дыхательной системы, страдающими от хронической тревожности, должен быть буспирон в силу того, что он не оказывает угнетающего воздействия на дыхание. Буспирон может улучшать респираторный статус у пациентов с апноэ во сне, переносимость физических нагрузок, а также ослаблять ощущение одышки у пациентов с хроническими заболеваниями легких. Есть данные о том, что буспирон эффективен и хорошо переносится в комбинации с бронхолитиками.
Следует избегать применения барбитуратов у пациентов с нарушениями дыхательной активности, тяжелой формой ХОБЛ или с обструктивным апноэ во сне, переживающих синдром отмены алкоголя. Исключением может быть долгосрочное лечение эпилепсии фенобарбиталом.
Антипсихотики
Несмотря на небольшое количество исследований, клинический опыт свидетельствует о том, что атипичные и типичные антипсихотики могут применяться у пациентов с респираторными расстройствами с соблюдением определенных мер предосторожности, касающихся того, как экстрапирамидная симптоматика, увеличение массы тела и поздняя дискинезия влияют на дыхательную функцию, а также риска аспирационной пневмонии у пожилых пациентов с деменцией.
Ларингеальная дистония, проявляющаяся в виде острой одышки, является крайне редкой формой острой дистонической реакции. Она обычно связана с высокопотентными типичными антипсихотиками, но есть сообщения о случаях с зипрасидоном. Обычно это, как и другие дистонические реакции, происходит в течение 24-48 часов после начала антипсихотической терапии или, в редких случаях, после повышения дозы. Ларингеальная дистония может быть опасна для жизни, но обычно полностью проходит после внутримышечной инъекции антихолинергических средств. Поздняя дискинезия, поражающая дыхательную мускулатуру – редкое явление, которое, как правило, встречается при длительном приеме типичных антипсихотиков, и может привести к значительному ухудшению дыхания у пациентов со сниженным дыхательным объемом.
Увеличение массы тела во время приема оланзапина, кветиапина и других атипичных антипсихотиков особенно проблематично для пациентов с обструктивным апноэ во сне; дополнительный вес ухудшает апноэ. Кроме того, увеличение массы тела может привести к снижению дыхательного объема у пациентов с нарушенной функцией дыхания, особенно при рестриктивной болезни легких. Есть данные о том, что прием оланзапина и, возможно, рисперидона может быть связан с повышенным риском развития тромбоэмболии легочной артерии.
У пациентов, принимающих атипичные антипсихотики, значительно повышен риск смерти от астмы. Особенно высок риск у пациентов, которые недавно прекратили прием антипсихотических препаратов. Для пациентов с астмой и ХОБЛ характерен повышенный риск аритмии. Если нужно назначить антипсихотик, то, лучше избежать применения тех препаратов, которые с наибольшей вероятностью вызывают удлинение интервала QT (зипрасидон, тиоридазин), или, в противном случае, внимательно наблюдать за состоянием пациента. Резкое прекращение приема антипсихотиков со значительным антихолинергическим действием, таких как клозапин, может вызвать синдром холинергической отдачи, снижающий эффективность антихолинергических препаратов для лечения астмы. Прием таких препаратов следует прекращать медленно, чтобы предотвратить синдром холинергической отдачи.
Применение антипсихотиков при лечении пожилых пациентов с деменцией связано с повышенным риском смерти от сердечно-сосудистых осложнений и инфекции, в частности, пневмонии. Пневмония в таких случаях может быть связана с аспирацией выделений, происходящей вследствие седации и дисфагии.
Стабилизаторы настроения
Описания нескольких клинических случаев говорят о том, что карбамазепин связан с легочной эозинофилией, диффузными паренхиматозными заболеваниями легких и дыхательной недостаточностью. Также установлено, что карбамазепин является эффективным средством лечения астмы.
Психостимуляторы
Хронические заболевания дыхательной системы часто приводят к бессоннице и дневной сонливости. Применению стимуляторов у пациентов с апноэ во сне посвящено небольшое количество исследований. Модафинил (а также армодафинил, R-энантиомер модафинила) увеличивает время дневного бодрствования, когда используется в качестве дополнительного лечения пациентов с обструктивным апноэ во сне, которые достигают улучшения после СИПАП-терапии, но, тем не менее, испытывают дневную сонливость. Концентрация и функционирование улучшаются, а архитектура сна остается незатронутой. Атомоксетин улучшает качество бодрствования у пациентов с легкой и умеренной степенью обструктивного апноэ во сне без ухудшения индекса респираторных событий. Однако, поскольку эта тема остается недостаточно исследованной, а также из-за повышенного риска развития аритмии при хронических болезнях дыхательной системы, к применению психостимуляторов следует относиться с осторожностью.
Противодементные препараты
Вопрос применения когнитивных усилителей у пациентов с болезнями дыхательной системы изучен плохо. Ингибиторы холинэстеразы повышают уровень ацетилхолина и могут вызвать бронхоконстрикцию. Кроме того, они, вероятно, блокируют терапевтический эффект бронхолитиков, особенно это касается таких антихолинергических агентов как бромид ипратропия и бромид тиотропия. В числе легочных побочных эффектов этих препаратов чаще всего встречаются одышка и бронхит, к нечастым побочным эффектам относятся пневмония, гипервентиляция, отек легких, хрипы, гипоксия, плеврит, легочный коллапс, апноэ во сне и храп.
Таким образом, пациентам с астмой и ХОБЛ ингибиторы холинэстеразы следует назначать с осторожностью, а лучше не назначать вовсе. В качестве альтернативы можно использовать мемантин, не производящий дыхательных побочных эффектов.
Опиоиды
Когда нет возможности справиться с одышкой у пациентов с запущенным легочным заболеванием, используются разнообразные фармакологические агенты, в том числе и опиоиды. Исследования, посвященные ХОБЛ, показывают, что опиоиды положительно влияют на одышку, причем при пероральном или парентеральном введении они действуют лучше, чем в ингаляциях. Вредное воздействие на газы артериальной крови и насыщение кислородом не доказано. Пероральные или парентеральные опиоиды в низких дозах применяются для лечения одышки на терминальной стадии легочных заболеваний.
Седативные, снотворные средства и морфин часто назначаются пациентам с терминальными легочными заболеваниями. Хотя эти препараты показывают эффективность, при их назначении необходимо сравнить преимущества комфорта с риском потенциального укорочения жизни из-за угнетения дыхательной активности. Опиоиды (обычно морфин) и иногда бензодиазепины используются при отключении аппарата искусственной вентиляции легких в терминальных состояниях.
Некоторые психотропные препараты неблагоприятно влияют на функциональность легких. Чаще всего встречается угнетение дыхательной активности из-за приема седативных, снотворных препаратов и опиоидов. Есть сообщения о том, что, что метилфенидат вызывает одышку, астму, появление легочного инфильтрата, идиопатический легочный фиброз, дыхательную недостаточность и сосудистые заболеваний легких. Карбамазепин может вызывать кашель, одышку, появление легочного инфильтрата, идиопатический легочный фиброз. Бензодиазепины могут провоцировать кашель. Описан случай острого отека легких при передозировке фенотиазина. Прием типичных и атипичных антипсихотиков связан с легочной эмболией. Кроме того, высокопотентные антипсихотики, такие как галоперидол, связаны с ларингеальной дистонией и поздней дискинезией дыхательной мускулатуры, вызывающей расстройство дыхания. Передозировка тразодона может вызвать эозинофильную пневмонию и дыхательную недостаточность. Прием ТЦА связан с синдромом Леффлера (эозинофильная пневмония), а передозировка может привести к отеку легких и, как следствие, к респираторному дистресс-синдрому. Описаны отдельные случаи эозинофильной пневмонии во время приема других антидепрессантов, но это, по-видимому, чрезвычайно редкое явление.
Препараты, назначаемые при хронических заболеваниях дыхательной системы, могут вступать во фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия с психотропными препаратами.
Важно отметить, что курение, являющееся причиной или одним из факторов развития различных заболеваний дыхательной системы, может усиливать метаболизм психотропных веществ, индуцируя CYP 1A2, 2B6 и 2D6. К таким веществам относятся бензодиазепины, золпидем, антипсихотики (важное исключение – арипипразол, кветиапин, рисперидон и зипрасидон), а также антидепрессанты, в том числе флувоксамин, дулоксетин, ТЦА и миртазапин. После сокращения или прекращения курения может потребоваться снижение дозы психотропных средств, чей метаболизм был индуцирован.
Многие противоинфекционные средства, в том числе макролид, фторхинолон и противогрибковые препараты (миконазол, кетоканазол, флуконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и т. п.) являются мощными ингибиторами одного или нескольких из изоферментов CYP, а рифамицины, такие как рифампицин, индуцируют несколько ферментов CYP. Прием противоинфекционных препаратов может быть причиной развития токсичности психотропных препаратов или приводить к утрате терапевтического эффекта, если психотропное средство соответствующим образом не корректируется.
Прием изониазида, слабого ИМАО, вместе с ТЦА, СИОЗСиН, СИОЗС и ИМАО, может быть опасен из-за риска гипертонического криза и серотонинового синдрома. Когда принимается только изониазид, его действие как ИМАО не требует изменений в режиме питания, но если он комбинируется с антидепрессантами, необходимо ограничить потребление продуктов с тирамином. Пациентам, принимающим изониазид, нельзя назначать такие симпатомиметики как адреналин, эфедрин и псевдоэфедрин, которые достаточно часто входят в состав безрецептурных препаратов от простуды, кашля и синуситов, а пероральные бета-адреномиметики следует использовать крайне осторожно. Ингаляционные бета-адреномиметики представляются более безопасными, по причине их меньшей системной абсорбции. СИОЗС и СИОЗСиН безопасно сочетаются с селективными бета2-адреномиметиками (тербуталин, метапротеренол, альбутерол, изоэтарин).
Теофиллин может снижать уровень алпразолама и, возможно, других бензодиазепинов, а также снижать их терапевтический эффект, вызывая тревожность и бессонницу. Теофиллин может увеличивать клиренс лития; при одновременном приеме этих препаратов нужно контролировать уровень лития.
Некоторые психотропные препараты, в том числе ТЦА, низкопотентные антипсихотики и антихолинергические корректоры экстрапирамидных симптомов производят антихолинергический эффект, который может усиливать бронхолитическое действие атропина и ингаляционных антихолинергические бронхолитиков, таких как бромид ипратропия и бромид тиотропия.
Препараты для лечения заболеваний дыхательной системы могут вступать во фармакокинетические взаимодействия с психотропными препаратами. Флувоксамин ингибирует CYP 1A2 и может значительно повышать уровень теофиллина. Карбамазепин и фенобарбитал значительно снижают содержание в крови многих лекарственных препаратов, в том числе теофиллина и доксициклина. Зверобой тоже индуцирует CYP 1A2 и может снижать уровень теофиллина до субтерапевтического уровня.
Материал подготовлен совместными усилиями просветительского проекта «Психиатрия & Нейронауки» и Клиники психиатрии и наркологии Доктор САН.
Перевод: Филиппов Д.С.
Редакция: Касьянов Е.Д.
