Симвастатин в клинической практике: известные факты, плейотропные свойства и новые перспективы

Фармакологические свойства препарата Симвастатин

Гиполипидемическое средство, синтезируемое из продукта ферментации Aspergillus terreus. После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, путем гидролиза переходит в соответствующую β-гидроксильную форму — основной метаболит и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, являющегося катализатором на ранних стадиях биосинтеза холестерина. Симвастатин снижает содержание общего холестерина в плазме крови, а также уровень ЛПНП, ЛПОНП и триглицеридов; кроме того, незначительно повышает уровень ЛПВП, снижая таким образом соотношения ЛПНП/ЛПВП и общий ХС/ЛПВП. Активная форма симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, катализирующего реакцию образования мевалоновой кислоты из ГМГ-КоА. Поскольку процесс образования мевалоната из ГМГ-КоА происходит на раннем этапе биосинтеза ХС, лечение симвастатином не сопровождается накоплением в организме потенциально токсичных стеролов. Более того, ГМГ-КоА в свою очередь достаточно быстро преобразуется в ацетил-КоА — вещество, активно участвующее во многих биосинтетических процессах организма. Симвастатин подвергается интенсивной первичной экстракции в печени с последующей экскрецией в желчь. Концентрация активной формы симвастатина в системном кровотоке составляет менее 5% перорально принятой дозы; 95% симвастатина связано с белками плазмы крови. Симвастатин значительно снижает концентрацию общего холестерина и ЛПНП в случае гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемии, а также при смешанных типах гиперлипидемий, когда повышение уровня холестерина является основным нарушением. Положительный терапевтический эффект отмечается через 2 нед лечения, достигая максимума к 4–6-й неделе, и сохраняется при дальнейшем приеме симвастатина. В случае прекращения его приема концентрация общего ХС в крови возвращается к исходному уровню. Замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза и снижает как частоту возникновения новых поражений, так и вероятность развития тотальных окклюзий сосудов.

Симвастатин в клинической практике: известные факты, плейотропные свойства и новые перспективы

Сердечно-сосудистые заболевания удерживают лидирующие позиции в списках причин смертности и инвалидизации населения большинства стран мира. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения во всем мире почти каждая третья смерть происходит от заболеваний сердечно-сосудистой системы, фундамент для которых создает атеросклероз. Резкому снижению развития атеросклероза способствуют разработанные во многих странах мира специальные программы его профилактики и лечения, составной частью которых является использование гиполипидемических лекарственных средств.

Развитие и прогрессирование атеросклероза и его осложнений зависят преимущественно от уровня холестерина (ХС) сыворотки крови, что обусловило целенаправленный поиск и разработку лекарственных препаратов, влияющих на содержание и метаболизм липидов. Среди разных групп медикаментозных средств, обладающих гиполипидемическим действием, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) оказались самыми эффективными препаратами, стабильно снижающими уровень ХС крови. В то же время получено множество данных о том, что действие статинов представляет собой нечто большее, чем только снижение уровня липидов в крови. Было показано, что лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы сопровождается улучшением клинического течения ишемической болезни сердца (ИБС), уменьшением повторных инфарктов миокарда (ИМ), фатальных и нефатальных, снижением общей и коронарной смертности (Cholesterol Treatment Trialists Collaborators, 2005).

Значимое снижение частоты ИМ при лечении статинами доказано в целом ряде крупнейших рандомизированных клинических исследований: CARE (Cholesterol and Recurrent Events trial), 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), PLAC-I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries), REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study) и других. На этом основании препараты группы статинов вошли в схемы первичной и вторичной профилактики ИБС. Одним из наиболее безопасных и изученных статинов является симвастатин (Зокор). Фактически именно исследования с симвастатином (HPS — Heart Protection Study, 4S) одними из первых доказали не только их гиполипидемический эффект, но и влияние на конечные точки. Так, например, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) изучено влияние длительной терапии симвастатином на риск коронарных событий у 4444 пациентов с ИБС (перенесенным инфарктом миокарда и/или стенокардией) и умеренной гиперхолестеринемией (общий ХС 5,5–8 ммоль/л) [1]. Исследование 4S явилось наиболее показательным в отношении лечения и вторичной профилактики у пациентов с ИБС при назначении статинов. Кроме того, было продемонстрировано, что снижение общего ХС и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) способно улучшить прогноз у больных сахарным диабетом, страдающих ИБС, причем более значимо, чем у пациентов без диабета.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании SCAT (Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial) изучались эффекты долговременной гиполипидемической терапии симвастатином (10–40 мг/сутки, средняя доза 28,5 ± 13 мг/сутки) на коронарный атеросклероз. По данным ангиографии у 460 больных ИБС с выявленными, по крайней мере, тремя визуально подтвержденными атеросклеротическими повреждениями коронарных артерий, общий ХС — 4,1–6,2 ммоль/л, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) — менее 2,2 ммоль/л, фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) — больше 35%. Наблюдалось достоверное снижение уровня ХС ЛПНП на 30,5%. Повторная коронароангиография через 4 года показала замедление ангиографически подтвержденного коронарного атеросклеротического сужения в группе симвастатина по влиянию на средний диаметр, минимальный диаметр и максимальный процент диаметра стенозов независимо от основных факторов риска ИБС. Несмотря на то, что достоверного снижения смертности и частоты ИМ в группе симвастатина в ходе данного исследования выявлено не было, тем не менее, отмечено уменьшение потребности в аортокоронарном шунтировании [2].

В настоящее время ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы продолжают интенсивно изучаться. Возрастающий интерес к статинам объясняется недостаточной изученностью их дополнительных свойств — так называемых плейотропных эффектов.

Основные плейотропные эффекты статинов

1. Влияние на окисленные липопротеиды.
2. Улучшение эндотелиальной функции.
3. Снижение клеточной адгезии.
4. Противовоспалительное действие.
5. Ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток.
6. Стабилизация атеросклеротической бляшки.
7. Снижение агрегации тромбоцитов.
8. Улучшение состояния фибринолитической системы.
9. Влияние на другие органы и системы (предотвращение остеопороза, переломов костей; снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней, противоопухолевое действие, профилактика болезни Альцгеймера и сосудистой деменции).

Согласно последним данным, статины благотворно влияют на миграцию и функциональное состояние макрофагов, а также на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, улучшая тем самым ее биохимические и гистохимические характеристики. В частности, инактивируя макрофаги, статины уменьшают продукцию в них металлопротеаз и провоспалительных цитокинов, разрыхляющих «покрышку» атеросклеротической бляшки, дестабилизируя ее. В результате снижается риск разрыва бляшки и внутрисосудистого тромбообразования. Угнетение миграции и пролиферации гладкомышечных клеток приводит к уменьшению потенциального объема атеромы. Механизм антикоагулянтного действия статинов довольно сложен. Эти препараты снижают уровень фибриногена плазмы, нормализуют липидный состав мембран клеток крови, ингибируют АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов, угнетают продукцию тромбоксана и уменьшают концентрацию тканевого активатора плазминогена-1 [3].

С учетом того, что к настоящему времени было опубликовано огромное число оригинальных статей и обзоров литературы по гиполипидемическим свойствам симвастатина (Зокор), а также по его влиянию на заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, в данной статье мы бы хотели акцентировать внимание читателей на новых данных по плейотропным эффектам симвастатина, а также исследованиях, которые в будущем могут расширить показания к его применению.

Плейотропные свойства симвастатина

Влияние на окисленные липопротеиды. Окисленные липопротеиды, по-видимому, играют ключевую роль в захвате ХС липопротеидов макрофагами и в других процессах, в том числе в цитотоксическом действии на эндотелиальные клетки. Статины снижают чувствительность липопротеидов к окислению как in vitro, так и in vivo. В исследованиях показано, что терапия симвастатином существенно снижает маркеры оксидативного стресса у пациентов с гиперхолестеринемией и сахарным диабетом [4].

Улучшение эндотелиальной функции. Дисфункция эндотелия является доклиническим признаком раннего атеросклероза. При эндотелиальной дисфункции наблюдается диффузия липидов и клеток воспаления (в частности, моноцитов, T-лимфоцитов) в эндотелий и субэндотелиальные участки сосудов [5]. Секреция цитокинов и факторов роста стимулирует миграцию в интиму, пролиферацию гладкомышечных клеток и накопление матриксного коллагена, моноцитов и других белых клеток крови, формируя атерому. Последующее прогрессирование атеромы, даже неокклюзирующей, может приводить к нарушению ее целостности, что ведет к тромбозу, развитию острого коронарного синдрома и ИМ [6]. Поэтому неинвазивное определение дисфункции эндотелия важно для диагностики и мониторирования ранних атеросклеротических изменений эндотелия сосудов. Статины оказывают корригирующее влияние на эндотелиальную дисфункцию опосредованно через нормализацию липидного спектра крови и путем прямого воздействия на эндотелий (вне зависимости от изменения липидного спектра крови) [7]. Wilson S. H. и соавт. экспериментально установили, что симвастатин благоприятно влияет на функцию эндотелия без гиполипидемического действия. Это проявляется в виде сохраненного ответа в увеличении перфузии миокарда и слаженности реакции микроциркуляторного русла при повышении потребности миокарда в кислороде [8]. В исследовании O’Driscoll G. и соавт. показано, что лечение симвастатином приводит к улучшению эндотелиальной дисфункции уже через 30 дней [9].

Снижение клеточной адгезии. Взаимодействие между лейкоцитами крови и эндотелием сосудов является важной составляющей патогенеза атеросклероза. Экспериментально установлено увеличение адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам при введении в кровь окисленных ЛПНП, что, вероятно, является результатом экспрессии молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1, P-селектина) на поверхности эндотелиоцитов. На фоне терапии симвастатином клеточная адгезия достоверно уменьшалась [10].

Противовоспалительное действие. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о существенной зависимости между маркером воспаления С-реактивным белком (СРБ) и риском сердечно-сосудистых осложнений у больных с документированной ИБС. Так, P. M. Ridker и соавт. доказали, что повышенный уровень СРБ в 4 раза увеличивает риск возникновения сердечно-сосудистых событий, а сочетание повышенных СРБ и ЛПНП — в 6 раз. Выявленная взаимосвязь объясняется тем, что при повышенном уровне СРБ происходит значительное ускорение прохождения моноцитов в и под эндотелий сосудов, а следовательно, возникает самопотенцирующий патологический круг воспаления в сосудистой стенке. В исследованиях по изучению влияния симвастатина на показатели СРБ в плазме крови выявлен дозозависимый эффект. Так, в дозе 20 мг/сутки наблюдалось умеренное, но достоверное снижение уровня СРБ на 16%, тогда как в дозе 40 мг/сутки отмечено снижение уровня СРБ на 32% у пациентов с гиперлипидемией. У пациентов с острым коронарным синдромом с исходно нормальными значениями ХС ЛПНП при сравнении противовоспалительных эффектов двух дозировок симвастатина 10 и 40 мг/сутки оказалось, что только максимальная доза изучаемого препарата приводила к существенному снижению СРБ [5].

Ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток. Показано, что для пролиферации гладкомышечных клеток необходимы изопреновые производные, образующиеся в процессе обмена мевалоновой кислоты [8]. Экспериментальные работы выявили ингибирующее действие симвастатина на пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию. Экспериментально установлено, что у крыс симвастатин индуцирует апоптоз кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток; снижает синтез интерлейкина-6 in vitro в культуре гладкомышечных клеток сосудов человека [11]. Соответственно, длительное лечение симвастатином улучшает дилятирующую функцию гладкомышечных клеток сосудов при гиперлипидемии и приводит к снижению жесткости сосудистой стенки у пациентов с артериальной гипертензией и гиперлипидемией.

Стабилизация атеросклеротической бляшки. Разрыв атеросклеротической бляшки обычно наблюдается в участках, где макрофаги накапливаются и секретируют металлопротеиназы, которые ослабляют тонкую фиброзную «покрышку». Экспериментально установлено, что симвастатин снижает секрецию in vitro металлопротеиназы-9 макрофагами человека и мышей благодаря своему блокирующему действию на метаболизм мевалоновой кислоты [12]. Недавно проведенные исследования in vivo продемонстрировали, что у пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией симвастатин ингибирует экспрессию металлопротеиназы-9 [13]. Таким образом, способность симвастатина подавлять активность макрофагов предполагает стабилизирующее воздействие на атеросклеротическую бляшку независимо от липидснижающего эффекта.

Длительное лечение симвастатином пациентов с гиперхолестеринемией приводило к существенному уменьшению площади атеросклеротического поражения и толщины комплекса интима-медиа с увеличением просвета сосуда, по данным магнитно-резонансной томографии [14].

Влияние на агрегацию тромбоцитов. Гиперхолестеринемия сопровождается повышением агрегации тромбоцитов, которое зависит от влияния таких факторов, как перекисное окисление липидов, повышенная продукция тромбоксана, повреждение мембраны тромбоцитов и выход кальция в цитоплазму. Лечение симвастатином пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией приводило к уменьшению АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, продукции тромбоксана B2 и уровня кальция в цитоплазме тромбоцитов [15].

Помимо угнетения агрегации тромбоцитов, статины могут уменьшать выработку тканевого тромбопластина в атеросклеротической бляшке, снижать вязкость и повышать фибринолитическую активность крови. Отмечено, что терапия симвастатином приводит к снижению продукции тканевого тромбопластина в культуре макрофагов человека [16].

Влияние на механизмы фибринолиза. Тканевой активатор плазминогена и ингибитор активатора плазминогена-1 являются предикторами последующих сердечно-сосудистых событий. Симвастатин уменьшает экспрессию ингибитора активатора плазминогена-1 и увеличивает уровни тканевого активатора плазминогена на участках сосудистых повреждений, что снижает образование фибрина и предупреждает развитие тромба [17]. Кроме того, терапия симвастатином приводила к снижению фактора Виллебранда [18]. Фибриноген является независимым и мощным предиктором сосудистых событий. В ряде исследований не отмечено существенных изменений фибриногена при лечении симвастатином. В других клинических исследованиях продемонстрировано, что симвастатин (10–20 мг/сутки) существенно снижал концентрацию фибриногена у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, что имеет важное значение в предупреждении развития тромботических осложнений. Отмечено, что у пациентов с ИБС даже в результате кратковременной терапии симвастатином (20 мг) в течение четырех недель существенно уменьшалась концентрация фибриногена и улучшалось клиническое течение стенокардии [19]. Таким образом, дополнительное назначение статинов к уже проводимому лечению улучшало выживаемость пациентов с высоким риском сосудистой смерти. Особенностью исследования явилось выявление благоприятных эффектов симвастатина не только у пациентов с ИБС (контингент предыдущих исследований), но и с другими сосудистыми заболеваниями, а также у больных сахарным диабетом. Большая выборка участников исследования позволила убедительно продемонстрировать полезность применения симвастатина у пожилых людей и женщин. Кроме того, преимущества симвастатина проявлялись независимо от сопутствующей терапии (Аспирин, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента).

Противоопухолевый потенциал симвастатина

Интересные данные получили корейские ученые на двух экспериментальных моделях мышей: первая — с колит-ассоциированным раком толстой кишки и вторая — ксенотрансплантатная модель рака толстой кишки. Влияние симвастатина на изолированные опухолевые клетки приводило к дозозависимой гибели клеток, возрастающей с нарастанием времени экспозиции препарата. Симвастатин способствовал повышению активности фермента каспазы-3 и подавлял экспрессию опухолевых маркеров Bcl-2, Bcl-xL, cIAP-1 и cFLIP. При анализе влияния препарата на рост опухоли у мышей было выявлено достоверное замедление роста опухолей у мышей с колит-ассоциированным раком толстой кишки. У мышей ксенотрансплантатной модели рака толстой кишки, получавших симвастатин, размеры опухолей были достоверно меньше, зоны опухолевого некроза больше, также как и выраженность признаков апоптоза. Таким образом, авторы полагают, что симвастатин убедительно продемонстрировал свой противоопухолевый потенциал в качестве как профилактического, так и лечебного средства [20].

А уже в 2009-м году в журнале Cancer chemotherapy and pharmacology Lee G. et al. опубликовали данные II фазы многоцентрового исследования, в котором симвастатин (40 мг/сутки каждый день) был включен в схемы противоопухолевой терапии наряду с иринотеканом, фторурацилом и кальция фолинатом (Лейковорин) у больных с раком толстой кишки с метастазами.

Симвастатин и смертность от сепсиса

На 29 Международном конгрессе по внутренней медицине были обнародованы данные небольшого парагвайского двойного слепого исследования, в которое были включены 65 пациентов с тяжелым сепсисом (54% — мужчины, средний возраст — 53,5 лет), 70% из которых были госпитализированы в состоянии септического шока [29th International Congress of Internal Medicine. Buenos Aires Sheraton Hotel & Convention Centre Buenos Aires, Argentina September 16–20, 2008]. Пациенты были разделены на две группы, сопоставимые по тяжести состояния и сопутствующим заболеваниям, в которых дополнительно к проводимой терапии назначался симвастатин в дозе 80 мг/сутки или плацебо. Смертность в группе симвастатина составила 50%, что было достоверно ниже, чем в группе плацебо (80%; RR 0,54; p = 0,04). Авторы относят подобные различия в исходах на счет противовоспалительных и антитромботических свойств симвастатина.

Вот так статины на примере одного из наиболее хорошо изученных и безопасных представителей данного класса — симвастатина (Зокор) завоевывают новые «терапевтические ниши» своего использования в клинической практике, что, по-видимому, в ближайшем будущем изменит наше отношение к ним как к сугубо кардиологическим препаратам, чему мы, в первую очередь, будем обязаны плейотропным эффектам статинов.

Д. А. Напалков, кандидат медицинских наук А. В. Жиленко ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Литература

1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994; 344 (8934): 1383–1389.
2. Burton J. R., Teo K. K., Buller C. E. et al. Effects of long term cholesterol lowering on coronary atherosclerosis in patient risk factor subgroups: the Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT) // Can J Cardiol. 2003; 19: 487–491.
3. Libby P., Aikawa M. Mechanism of plaque stabilization with statins // Am J Card. 2003; 20: 4A–8B.
4. Marcetou M. E., Zacharis E. A., Nokitovich D. et al. Early effects of simvastatin versus atorvastatin on oxidative stress and proinflammatory cytokines in hyperlipidemic subjects // Angiology. 2006; 57: 211–218.
5. Сусеков А. В. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя // Consilium medicum. 2005; № 11, с. 896–903.
6. Грацианский Н. А. Аторвастатин: результаты испытаний при невысоком исходном холестерине липопротеидов низкой плотности // Consilium_medicum. 2005; № 11, c. 903–912.
7. Simons L. A, Sullivan D., Simons J. et al. Effects of atorvastatin, monotherapy and simvastatin plus cholestyramine on arterial endothelial function in patients with severe primary hypercholesterolaemia // Atherosclerosis. 1998; 137: 197–203.
8. Аронов Д. М. Симвастатин. Новые данные и перспективы. М.: Триада Х, 2002, 80 с.
9. O’Droscoll G., Green D., Tylor R. Simvastatin an HMG-CoA reductase inhibitors, improves endothelial function within 1 month // Circulation. 1997; 95: 1126–1131.
10. Sardo M. A., Castaldo M., Cinquegrani M. et al. Effects of simvastatin treatment on sI_CAM_1 and sE_selectin levels in hypercholesterolemic subjects // Atherosclerosis. 2001; 155: 143–147.
11. Шевченко О. П., Шевченко А. О. Статины — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. М.: Реафарм, 2003, 112 с.
12. Eberlein M., Heusinger-Ribeiro J., Goppelt-Struebe M. Rho-dependent inhibition of the induction of connective tissue growth factor (CTGF) by HMG CoA reductase inhibitors (statins) // Br. J. Pharmacol. 2001. Vol. 133. P. 1172–1180.
13. Briel M., Schwartz G. G., Thompson P. L. et al. Effects of early treatment with statins on short-term clinical outcomes in acute coronary syndromes: a meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. 2006; 295: 2046–2056.
14. Grines C. L. The role of statins in reversing atherosclerosis: what the latest regression studies show // J Interv Cardiol. 2006; 19: 3–9.
15. Nomura S., Shouzu A., Omoto S. et al. Losartan and simvastatin inhibit platelet activation in hypertensive patients // J Thromb Thrombolysis. 2004; 18: 177–185.
16. Kunieda Y., Nakagawa K., Nishimura H. et al. HMG CoA reductase inhibitor suppresses the expression of tissue factor and plasminogen activator inhibitor-1 induced by angiotensin II in cultured rat aortic endothelial cells // Thromb Res. 2003; 110: 227–234.
17. Krysiak R., Okopie B., Herman Z. Effects of HMG-CoA reductase inhibitors on coagulation and fibrinolysis processes // Drugs. 2003; 63: 1821–1854.
18. Bickel C., Rupprecht H. J., Blankenberg S. et al. Relation of markers of inflammation (C-reactive protein, fibrinogen, von Willebrand factor, and leukocyte count) and statin therapy to long-term mortality in patients with angiographically proven coronary artery disease // Am J Cardiol. 2002; 89: 901–908.
19. Broncel M., Marczyk I., Chojnowska-Jezierska J. et al. The comparison of simvastatin and atorvastatin effects on hemostatic parameters in patients with hyperlipidemia type II // Pol Merkuriusz Lek. 2005; 18: 380–384.
20. Cho S. J., Kim J. S., Kim J. M. et al. Simvastatin induces apoptosis in human colon cancer cells and in tumor xenografts and attenuates colitis-associated colon cancer in mice // Int J Cancer. 2008; 123 (4): 951–957.

Показания к применению препарата Симвастатин

При ИБС назначают для снижения смертности, снижения риска коронарной смерти и нефатального инфаркта миокарда, риска подвергнуться процедурам реваскуляризации миокарда (аортокоронарному шунтированию и чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике); замедления прогрессирования коронарного атеросклероза, в том числе предупреждение развития тотальных окклюзий сосудов и возникновения новых поражений. При гиперлипидемии назначают для снижения повышенного уровня общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов у больных с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или комбинированной (смешанной) гиперлипидемией в тех случаях, когда диета и другие немедикаментозные методы неэффективны. Показан в сочетании с диетой и другими немедикаментозными методами для снижения повышенного уровня ХС и аполипопротеина В у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией в случаях, когда эти методы неэффективны.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

Беременность

Препарат Симвастатин противопоказан беременным. Так как безопасность для беременных не доказана и нет данных, что лечение препаратом во время беременности приносит очевидную пользу, прием препарата следует немедленно прекратить при наступлении беременности. Симвастатин следует назначать женщинам детородного возраста только в тех случаях, когда вероятность беременности очень мала. Применение препарата Симвастатин во время беременности может снизить концентрацию мевалоната (предшественник в биосинтезе холестерина) у плода. Атеросклероз является хроническим заболеванием и обычно прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности оказывает незначительное влияние на долгосрочные риски, связанные с первичной гиперхолестеринемией. В связи с этим препарат Симвастатин не должен применяться у женщин, которые беременны, пытаются забеременеть или подозревают, что они беременны. Лечение препаратом Симвастатин должно быть приостановлено на весь срок беременности или пока беременность не диагностирована, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода (см. Противопоказания).

Грудное вскармливание

Данные о выделении симвастатина и его метаболитов с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата Симвастатин женщине в период лактации следует учитывать, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, и имеется угроза развития серьезных неблагоприятных реакций. Вследствие этого при кормлении грудью прием препарата следует прекратить.

Фертильность

Данные о влиянии симвастатина на фертильность у женщин отсутствуют. Симвастатин не оказывает влияния на фертильность у крыс мужского и женского пола.

Применение препарата Симвастатин

Перед началом приема симвастатина больному следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которую необходимо соблюдать и во время медикаментозного лечения. При гиперлипидемии начальная доза обычно составляет 10 мг/сут в 1 прием вечером. У больных с легкой и умеренной гиперхолестеринемией начальная доза может быть снижена до 5 мг. В случае необходимости подбор дозы следует проводить с интервалом не менее 4 нед вплоть до 40 мг/сут в 1 прием вечером. При снижении уровня ЛПНП ниже 75 мг/ дл (1,94 ммоль/л) или общего холестерина плазмы крови ниже 140 мг/дл (3,6 ммоль/л) следует снизить дозу симвастатина. Доза симвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 40 мг/сут вечером или 80 мг/сут, разделенных на 3 приема (по 20; 20 и 40 мг на ночь). Симвастатин следует использовать как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) у этих пациентов, если эти методы лечения недоступны. При ИБС начальная доза составляет 20 мг/сут в 1 прием вечером. В случае необходимости коррекции дозы подбор ее следует осуществлять, как описано выше. Симвастатин эффективен как в качестве монотерапии, так и в комбинации с секвестрантами желчных кислот. При одновременном приеме больными циклоспорина, фибратов или никотиновой кислоты максимальная доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут. Поскольку симвастатин практически не выводится с мочой, нет необходимости в снижении дозы у больных с умеренной ХПН. Лицам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу выше 10 мг/сут следует применять с большой осторожностью.

Состав на одну таблетку:

Побочные эффекты препарата Симвастатин

боль в животе, запор, метеоризм, тошнота, рвота, диарея, панкреатит, гепатит, астения, головная боль, миопатия, головокружение, судороги, миалгия, рабдомиолиз, парестезии, периферическая нейропатия, кожная сыпь, зуд, алопеция, анемия, синдром повышенной чувствительности к симвастатину (ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматоидная полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение СОЭ, артрит, артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, приливы крови к лицу, одышка и недомогание), повышение активности трансаминаз ЩФ и γ- глутамилтрансферазы в плазме крови.

Особые указания по применению препарата Симвастатин

Симвастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы иногда вызывают миопатию, которая проявляется миалгией или мышечной слабостью, ассоциированными со значительным повышением уровня креатинкиназы. Рабдомиолиз отмечается редко. Терапию симвастатином необходимо прекратить в случае диагностированной или предполагаемой миопатии. До назначения симвастатина и периодически в ходе лечения, на протяжении 1 года или до года после последнего повышения дозы, у всех больных необходимо контролировать функцию печени. Пациенты, у которых доза была повышена до 80 мг, должны быть обследованы повторно через 3 мес. Особое внимание следует уделять больным с повышенным уровнем трансаминаз в плазме крови. Им требуется немедленно произвести повторные исследования данных показателей, а в ходе лечения повторять анализы более часто. При наличии тенденции к повышению уровня трансаминаз плазмы крови, особенно если он устойчиво превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, лечение необходимо прекратить. С осторожностью назначают лицам, злоупотребляющим алкоголем, а также при наличии в анамнезе заболеваний печени. Заболевания печени в острый период или необъяснимое повышение уровня трансаминаз плазмы крови являются противопоказаниями к лечению симвастатином. Безопасность и эффективность симвастатина у детей не установлена.

Взаимодействия препарата Симвастатин

Риск развития миопатии повышается при сопутствующем лечении препаратами, вызывающими развитие миопатии при изолированном назначении (гемфиброзил и другие фибраты), а также никотиновая кислота в гиполипидемических дозах (более 1 г/ сут). Симвастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы метаболизируются цитохромом Р450 изоформой 3А4, поэтому препараты, которые в тарапевтических дозах оказывают ингибирующий эффект на этот путь метаболизма, могут существенно повысить в плазме уровень ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и таким образом повысить риск развития миопатии. К ним относят циклоспорин, мибефрадил (антагонист кальция класса тетралолов), итраконазол, кетоконазол и другие противогрибковые азолы, антибиотики группы макролидов (эритромицин, кларитромицин), и антидепрессант нефазодон. Симвастатин может усиливать эффект антикоагулянтов кумаринового ряда.

С осторожностью:

Нарушение функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин); злоупотребление алкоголем до начала лечения; заболевания печени в анамнезе; наследственные мышечные заболевания, миопатия на фоне приема статинов в анамнезе, пониженный или повышенный тонус скелетных мышц неясной этиологии; неконтролируемый гипотиреоз; планируемые хирургические вмешательства, тяжелые терапевтические и хирургические заболевания; одновременное применение с фибратами (кроме фенофибрата), никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), амиодароном, амлодипином, верапамилом, дилтиаземом, ранолазином, дронедароном, грейпфрутовым соком; сахарный диабет; применение у пациентов монголоидной расы, пожилой возраст (старше 65 лет, особенно женщины).