Современная антиагрегантная терапия: место тикагрелора в клинических рекомендациях

Лидирующей причиной смертности населения во всем мире по-прежнему является сердечно-сосудистая патология, несмотря на высокий уровень развития кардиологии за последние десятилетия [1, 2]. В основе различных клинических проявлений сосудистой патологии лежит общий анатомический субстрат в виде дисфункции эндотелия артерий, хронического воспаления и повреждения покрышки атеросклеротической бляшки, замедления кровотока, формирования внутрисосудистого тромба [3]. В этой связи снижение риска развития тромботических осложнений является главной задачей, которую должен ставить перед собой врач, желающий увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Патогенез тромбообразования включает три основные точки для лекарственного воздействия: тромбоцитарное звено — действие антиагрегантов, свертывающая система — зона действия антикоагулянтов, фибрин — действие фибринолитиков. Тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запуская коагуляционный каскад, являются источником активного синтеза гуморальных факторов, стимулирующих одновременно процессы образования тромба и воспаления. По данным метаанализа 287 рандомизированных исследований по вторичной профилактике и 6 исследований по первичной профилактике назначение антиагрегантной терапии позволяет снизить риск развития нефатального инфаркта миокарда и нефатального инфаркта мозга на 23% [4]. Данный метаанализ подтверждает, что ведущая роль в профилактике осложнений атеросклероза должна отводиться антиагрегантам.

Антиагреганты — лекарственные препараты, препятствующие тромбообразованию за счет уменьшения функциональной активности тромбоцитов. На сегодняшний день известно более 20 различных лекарственных препаратов, которые способны угнетать функции тромбоцитов путем различных механизмов действия. Однако в ходе многолетней практики и клинических исследований эффективность была подтверждена только для ингибиторов циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота), блокаторов рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) — Р2Y12 (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор), ингибиторов фосфодиэстеразы (дипиридамола) и антагонистов гликопротеинов IIb–IIIa для внутривенного применения (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид). Активация тромбоцитов и их последующая агрегация происходят под действием различных медиаторов, наиболее важными из которых являются тромбоксан А2 и АДФ, поэтому наиболее широкое применение получили ацетилсалициловая кислота (АСК) и ингибиторы АДФ (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор).

История создания класса началась с обнаружения антитромбоцитарных свойств АСК. В 1987 г. было опубликовано первое рандомизированное Канадское исследование с участием 585 больных с инсультом, получавших АСК в течение 26 месяцев. В исследовании была доказана эффективность АСК в отношении повторного инсульта [5]. Это послужило поводом к тому, что в 1980 г. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) одобрили АСК для лечения больных после инсульта. В последующем была доказана эффективность АСК в снижении риска смерти и повторного инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST [4]. Так началась эпоха антиагрегантной терапии и первого ее достойного представителя — ацетилсалициловой кислоты.

Ацетилсалициловая кислота блокирует активацию тромбоцитов за счет ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ), предотвращая образование тромбоксана А2. Тромбоциты — безъядерные клетки, поэтому они лишены способности синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ-1, невозможность ее ресинтеза из-за отсутствия ядра, а также ежедневное обновление пула тромбоцитов лишь на 10% приводят к тому, что блокада синтеза тромбоксана во время терапии АСК сохраняется на протяжении периода жизни тромбоцитов, до 10 дней. Полное подавление продукции тромбоксана достигается при постоянном длительном приеме АСК в дозах ≥ 75 мг/сут. У большинства больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) предпочтительнее назначение АСК в низких дозах за счет благоприятного соотношения пользы и риска. АСК для данной категории пациентов остается основой медикаментозной профилактики артериального тромбоза [6]. Повреждающее действие АСК на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) возрастает по мере увеличения дозы. Препарат рекомендуется всем больным с установленным диагнозом ИБС без каких-либо ограничений длительности применения. Оптимальное соотношение пользы и риска достигается при применении АСК в диапазоне доз от 75 до 150 мг/сут, при использовании в составе двойной антитромбоцитарной терапии доза составляет 75–100 мг.

Однако в последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии АСК, под которой понимают неспособность препарата у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии АСК, по данным различных исследований, составляет от 10% до 45% [7]. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

фармакодинамические взаимодействия АСК с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2;
экспрессию ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;
гидролиз АСК эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;
повышенный синтез тромбоксана А2;
гиперлипидемию;
генетические особенности.

В ряде независимых исследований было установлено, что у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST (ESSENCE, PRISM PLUS) ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении АСК при ОКС частота развития инфаркта миокарда, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% — среди лиц, принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил название «аспириновый парадокс», что послужило поводом D. L. Bhatt и E. J. Topol (2004 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [8, 9]. Все это способствовало разработке и изучению новых антитромбоцитарных препаратов-ингибиторов АДФ P2Y12-рецепторов и определению подходов к двойной антитромбоцитарной терапии.

Группу блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12 представляют препараты тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикаглерол. Данные препараты ингибируют агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозиндифосфатом, вызывая изменения в рецепторе АДФ тромбоцитов, который получил название Р2Y12 [9]. Существуют значительные отличия между перечисленными выше препаратами, так, к необратимым ингибиторам P2Y12-рецепторов относятся тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел и прасугрел), а к обратимым — триазолопиридины (тикагрелор). Сравнительная характеристика препаратов представлена в табл. 1.

Клопидогрел — наиболее известный и активно применяемый в отечественной медицине на сегодняшний день антиагрегант после АСК [10]. Результаты крупных клинических исследований доказали эффективность по снижению частоты осложнений у широкого круга пациентов с ИБС при добавлении клопидогрела к АСК [11, 12], что послужило основанием для разработки показаний к двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ОКС без подъема ST, а также после аортокоронарного шунтирования (АКШ) и чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) для профилактики тромбоза [13].

Клопидогрел, как видно из таблицы, относится к пролекарствам, препарат имеет сложный метаболизм. Абсорбция клопидогрела в кишечнике контролируется особым белком (Р-гликопротеином), кодируемым геном АВСВ1, в этой связи только около 15% из абсорбируемого клопидогрела в печени превращается в активный метаболит. Процесс является двухступенчатым (окисление и гидролиз), зависящим от нескольких изоферментов системы цитохрома P450, наиболее важными из которых являются СУР2С19 и СУР3А4 [14]. Несмотря на широкую доказательную базу эффективности данного препарата, клопидогрел обладает рядом недостатков, к которым можно отнести отсроченное антиагрегантное действие, так как это пролекарство и требуется время для активации, максимальное подавление рецепторов АДФ наступает только на 4–5 день регулярного приема. Кроме того, отмечается вариабельность антитромботического эффекта клопидогрела у различных пациентов, что может быть обусловлено рядом фармакокинетических факторов, в т. ч. недостаточной ударной и поддерживающей дозой препарата, нарушением его всасывания и образования активного метаболита, лекарственным взаимодействием, в частности с ингибиторами протоновой помпы, которые часто назначаются для профилактики кровотечений из верхних отделов ЖКТ [15, 16].

В связи с имеющимися недостатками клопидогрела и невозможностью решить данную проблему, мировому сообществу стала очевидной необходимость создания нового препарата группы блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12.

Новым антиагрегантным препаратам является тикагрелор — обратимый антагонист P2Y12-рецепторов прямого действия. Препарат представляет собой активное вещество, которое метаболизируется посредством изофермента СYР3А4 с образованием активного метаболита. Степень ингибирования P2Y12-рецепторов определяется, прежде всего, содержанием тикагрелора в плазме и, в меньшей степени, его активного метаболита. Период полувыведения составляет около 12 ч, в связи с чем препарат назначается дважды в сутки. Тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. В то же время восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее по сравнению с клопидогрелом. Наличие более привлекательных фармакологических свойств, а также существующие проблемы, связанные с приемом клопидогрела, послужили основными причинами организации крупномасштабного исследования PLATO (Platelet inhibition and patient outcomes), в котором сравнивались эффективность и безопасность применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с ОКС [17]. По данным исследования, обнародованного 30 августа 2009 на Конгрессе Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC), новый антитромботический препарат тикагрелор эффективнее клопидогрела при лечении пациентов с острым коронарным синдромом и при этом не повышает риск кровотечений.

Исследователи под руководством Lars Wallentin рандомизировали 18 624 пациента с ОКС, в период с 2006 по 2008 год госпитализированных в 862 лечебные учреждения, включенных в исследование PLATO. Больных разделили на 2 группы: в первой больные получали тикагрелор (180 мг нагрузочная доза и 90 мг дважды в день), в другой — клопидогрел (300 или 600 мг нагрузочная доза и 75 мг ежедневно). Все пациенты также принимали АСК в дозе 75–100 мг. Группы были тщательно сбалансированы с учетом исходных клинических показателей, сопутствующих заболеваний и тактики лечения. У 37,5% пациентов был острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, у 42,9% — острый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, у 16,6% — нестабильная стенокардия. Продолжительность приема лекарств составляла от 6 до 12 месяцев, в среднем — 277 дней. Результаты показали, что на фоне терапии тикагрелором по сравнению с клопидогрелом наблюдалось значительное уменьшение общего количества первичных конечных точек (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт): 9,8% против 11,7%, снижение риска составило 16%, р < 0,001. У получавших тикагрелор, по сравнению с лечившимися клопидогрелом, отмечалось достоверное снижение частоты развития инфаркта миокарда: с 6,9% до 5,8%, сердечно-сосудистой смерти — с 5,1% до 4%. В то же время общее число перенесенных инсультов было одинаковым в обеих подгруппах: 1,5% и 1,3%. Частота комбинированной вторичной конечной точки (смерть от сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт, рецидивирующая ишемия миокарда, транзиторная ишемическая атака или другие варианты артериального тромбоза), а также смерти от всех причин были достоверно ниже в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом: 14,6% против 16,7% и 4,5% против 5,9% соответственно. Не было выявлено значимых различий между группами в частоте больших, а также фатальных и угрожающих жизни кровотечений. Интересно отметить, что риск больших кровотечений, включая фатальные внутричерепные, не связанных с процедурой АКШ, был несколько выше в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом (4,5% против 3,8%, p = 0,03). В то же время количество связанных с АКШ кровотечений было меньше среди лиц, получавших тикагрелор (7,4% против 7,9%) [18].

Отдельно были проанализированы результаты 13 408 (72%) больных с запланированной на этапе рандомизации инвазивной стратегией лечения [18]. У 49,1% пациентов был диагностирован острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST на электрокардиографии (ЭКГ) и у 50,9% — острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГ. Во время первой госпитализации ЧКВ было проведено у 10 298 (72%) больных, а АКШ — у 782 (5,8%). Среднее время до проведения ЧКВ составило 2,4 (0,8–20,1) ч после рандомизации у больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ и 0,5 (0,2–1) ч при ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Среднее время до проведения АКШ составило 6 (3–10) дней. Общее количество инфарктов миокарда, инсультов и случаев сердечно-сосудистой смерти на фоне терапии тикагрелором уменьшилось до 9% (клопидогрелом — на 10,7%), т. е. снижение риска составило 16%, р < 0,0025.

Важно подчеркнуть, что преимущества тикагрелора в отношении первичной конечной точки отмечались в различных подгруппах и не зависели от нагрузочной дозы клопидогрела. Большие кровотечения одинаково часто встречались как у принимавших тикагрелор, так и у лечившихся клопидогрелом (11,6% против 11,5%). Число случаев тромбоза стента было достоверно ниже в группе тикагрелора, причем как при использовании стентов с лекарственным покрытием, так и без него. Частота случаев определенных тромбозов стента у больных, получавших тикагрелор, была достоверно ниже как через 30 дней, так и через 360 дней наблюдения в сравнении с лечившимися клопидогрелом, включая и тех пациентов, кто принимал нагрузочную дозу препарата 600 мг и более.

При анализе фрагмента исследования, включившего 1261 пациента, подвергнутого процедуре АКШ, в течение 7 дней от последнего приема исследуемого препарата не было выявлено достоверной разницы в снижении количества первичных конечных точек (10,6% в группе тикагрелора и 13,1% — клопидогрела). При этом среди принимавших тикагрелор наблюдалось достоверное уменьшение общей смертности на 51%, а сердечно-сосудистой — на 48%, как в ранние, так и в поздние сроки после операции [19].

Таким образом, РLATO явилось первым крупномасштабным исследованием, в котором была продемонстрирована клиническая эффективность тикагрелора в отношении снижения частоты развития основных сосудистых событий у больных с ОКС, без существенного повышения риска кровотечений. Более значимое снижение риска развития тромботических эпизодов на фоне терапии тикагрелором, по всей видимости, обусловлено более быстрым и интенсивным ингибированием P2Y12-рецепторов тромбоцитов. При назначении нагрузочной дозы клопидогрела в 600 мг требуется 2–4 ч для достижения 50% ингибирования агрегации тромбоцитов, и тот же эффект достигается через 30 мин при приеме 180 мг тикагрелора. Кроме того, существует достаточно большая группа больных с наличием дефективных вариантов аллелей системы цитохрома P450, что ассоциируется с замедлением образования активного метаболита клопидогрела, недостаточным подавлением функции тромбоцитов при его приеме, а также с более высоким риском сердечно-сосудистых осложнений после острого коронарного синдрома и при ЧКВ. К преимуществам тикагрелора также относится обратимый характер ингибирования P2Y12-рецепторов тромбоцитов, что означает более быстрое прекращение антиагрегантного эффекта после отмены препарата. Это обстоятельство представляется важным при инвазивных вмешательствах, а также перед предстоящей процедурой АКШ. Хотя частота больших кровотечений на фоне приема тикагрелора была не ниже, чем при назначении клопидогрела, следует учесть, что более интенсивное ингибирование функции тромбоцитов не сопровождалось увеличением частоты больших кровотечений. Это выгодно отличает тикагрелор от прасугрела, чей более выраженный антиагрегантный эффект сопровождается увеличением риска больших кровотечений.

Европейское общество кардиологов рекомендовало прием тикагрелора (в нагрузочной дозе 180 мг и 90 мг 2 раза/сут — в поддерживающей) всем больным с ОКС, вне зависимости от планируемой стратегии лечения (инвазивной или консервативной) как терапию первого ряда. Если пациенты в самом начале заболевания получали клопидогрел, его следует заменить на тикагрелор. Прием клопидогрела у больных с ОКС с инвазивной или консервативной стратегиями возможен только в случаях отсутствия или непереносимости тикагрелора или прасугрела. Продолжительность терапии ингибиторами P2Y12-рецепторов у больных, перенесших острый коронарный синдром, составляет 12 мес. У пациентов, находящихся на терапии ингибиторами P2Y12-рецепторов, в случаях планового оперативного вмешательства (включая АКШ) тикагрелор и клопидогрел отменяются за 5 сут, а прасугрел — за 7 сут. Двойная антитромбоцитарная терапия проводится обязательно на фоне приема АСК в дозе 75–100 мг/сут [13]. Применение двойной антитромбоцитарной терапии при стабильной ИБС могло бы обеспечить более эффективное предупреждение коронарного тромбоза. Однако в исследовании CHARISMA, включавшем стабильных пациентов с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов или множественными сердечно-сосудистыми факторами риска, добавление клопидогрела к АСК дополнительной пользы не принесло [20]. В рекомендациях Европейского общества кардиологов 2013 г. указывается, что двойная антитромбоцитарная терапия имеет преимущества лишь у отдельных категорий пациентов с высоким риском развития ишемических событий. Рутинное назначение этой терапии больным стабильной ИБС не рекомендовано [21].

Таким образом, именно атеротромбоз является причиной высокой смертности пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями во всем мире. Одним из ключевых моментов терапии является грамотное назначение антиагрегантных препаратов. Основными эффективными пероральными препаратами для назначения в клинической практике являются АСК, клопидогрел, тикагрелор, прасугрел. В табл. 2 представлен алгоритм выбора антиагрегантов. Современная кардиология активно развивается, и можно надеяться, что новые грани известных препаратов и разработка новых помогут врачам в ежедневной борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Литература

Singh, V. V., Toskes P. P. Small Bowel Bacterial Overgrowth: Presentation, Diagnosis, and Treatment // Curr Treat Options Gastroenterol. 2004. Vol. 7 (1). Р. 19–28.
McMurray J. J., Adamopoulos S., Anker S. D. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33 (14). P. 1787–1847.
Uster V., Fallon J. T., Badimon J. J. et al. The unstable atherosclerotic plaque: clinical significance and therapeutic intervention // Thrombosis and Hemostasis. 1997. Vol. 78 (1). P. 247–255.
Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction? And stroke in high-risk patients // BMJ. 2002. Vol. 324. P. 71–86.
A randomized trial of aspirin and sulfinpyrazone in threatened stroke. The Canadian Cooperative Study Group // N. Engl. J. Med. 1978. Vol. 299 (2). P. 53–59.
ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2012. Vol. 126. P. 354–471.
Ушкалова Е. А. Аспиринорезистентность: механизмы развития, методы определения и клиническое значение // Фарматека. 2006. № 13 (128). С. 35–41.
Айнетдинова Д. Х., Удовиченко А. Е., Сулимов В. А. Роль антитромбоцитарной терапии в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. 2007. № 2. С. 36–41.
Шалаев С. В. Антитромбоцитарные средства в лечение острых коронарных синдромов // Фарматека. 2003. № 312. С. 94–97.
Kei A. A., Florentin M. et al. Antiplatelet Drugs: What comes next? // Clin. Applied Thrombosis // Hemostasis. 2011. Vol. 17 (1). P. 9–26.
Patrono C., Baigent C., Hirsh J. On behalf of American College of Chest Physicians.Antiplatelet drugs: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8 th edition) // Chest 2008. Vol. 133 (6). P. 1995–2335.
Steg G., James S. K., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal. 2012. Vol. 33. Р. 2569–2619.
ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 2999–3054.
Cattaneo M. ADP receptors antagonists. In Michelson AD, ed Platelets. San Diego, Calif: Akademic Press. 2006. P. 1127–1144.
Snoep J. D., Hovens M. M. Clopidogrel nonresponsiveness in patients under-going percutaneous coronaryintervention with stenting: a systematic review and meta-analysis // Am. Heart J. 2007. Vol. 154. P. 221–231.
Norgard N. B., Mathews K. D., Wall G. C. Drug-drug interaction between clopidogrel and the proton pump inhibitors // Ann. Pharmacother. 2009. Vol. 43. P. 1266–1274.
Wallentin L., Becker R. C., Budaj A. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 1045–1057.
Cannon C. P., Harrington R. A., James S. et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double–blind study // Lancet. 2010. Vol. 375 (9711). P. 283–293.
Held C., Asenblad N., Bassand J. P. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery, results from the PLATO // J. Amer. Coll. Cardiol. 2011. Vol 57. P. 672–684.
Bhatt D. L., Flather M. D., Hacke W. et al. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 49. P. 1982–1988.
ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2013. Vol. 38. P. 2949–3003.

Г. И. Нечаева1, доктор медицинских наук, профессор О. В. Дрокина, кандидат медицинских наук Н. И. Фисун, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск

1 Контактная информация

* Препарат в РФ не зарегистрирован.

Физиология гемостаза

Различают клеточные и плазменные факторы свертывания крови. К клеточным факторам относятся тромбоциты, a к плазменным — белки и ферменты, участвующие в процессе коагуляции крови. Плазменные факторы свертывания синтезируются в печени и циркулируют в крови в неактивной форме.

Остановка кровотечения происходит в 3 этапа и участвуют в нем как сосуды и тромбоциты, так и плазменные факторы свертывания:

Временный (первичный) спазм сосудов (VascularPhase).
Образование нестабильной, рыхлой тромбоцитарной пробки за счёт адгезии и агрегации тромбоцитов (PlateletPhase).
Ретракция (сокращение и уплотнение) тромбоцитарной пробки за счет нитей фибрина (CoagulationPhase).

Антикоагулянты (препараты нарушающие вторичный гемостаз)

Варфарин

Помимо антиагрегантов на процесс тромбообразования могут влиять антикоагулянты — препараты, препятствующие активации плазменных факторов свертывания. Исследования, выполненные до широкого внедрения антикоагулянтной терапии, продемонстрировали высокую частоту тромбообразования (до 50%) в полости левого желудочка в постинфарктном периоде [5]. Причиной возникновения тромбов является не активация тромбоцитов, а локальное нарушение сократимости миокарда (нарушение реологических свойств крови), что в свою очередь активирует плазменные факторы свертывания. Простыми словами, тромбоциты здесь ни при чем, и антиагреганты не помогут. Показания к антикоагулянтной терапии: профилактика артериальных и венозных эмболий кардиогенного происхождения у больных с мерцательной аритмией (atrialfibrillation), после протезирования клапанов сердца, после обширного трансмурального ИМ у больных с пристеночным тромбозом левого желудочка и т. д.

Витамин К играет важную роль в продукции многих плазменных факторов свертывания. Варфарин блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свёртывания крови, а именно, факторов II, VII, IX и X. Концентрация этих компонентов в крови снижается и процесс свёртываемости замедляется.

Варфарин имеет узкое терапевтическое окно и требует индивидуального подбора дозы. Довольно трудно поддерживать оптимальный уровень препарата в крови при длительном амбулаторном лечении. Он взаимодействует со многими лекарствами. Большая группа фармакологических препаратов может усиливать или ослаблять действие Варфарина. Взаимодействие Варфарина с овощами зеленого цвета, содержащими большое количество витамина К, снижает его эффективность. Все это диктует необходимость регулярного мониторинга антикоагулянтов, что крайне затрудняет их применение на территориях, где такой мониторинг не организован или некачествен.

Для контроля за действием непрямых антикоагулянтов обычно используют INR (International Normalized Ratio), или международное нормализованное отношение (MHO). Интервал рекомендуемого INR (МНО) у больных с ССЗ варьируется в зависимости от заболевания, но все сердечные заболевания находятся в пределах 2-3,5. INR(МНО), выходящее за пределы рекомендуемого уровня, резко увеличивает риск геморрагических осложнений.

Клопидогрел (Плавикс)

Агрегация тромбоцитов — это процесс, который потребляет энергию. Эту энергию получают тромбоциты от специального энергоносителя клеток, аденозиндифасфата (АДФ). Для этого аденозиндифасфату необходимо прикрепиться к специальному месту связывания (рецептору).

Клопидогрел необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцита, в связи с чем, тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей жизни, а восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней).

Блокаторы АДФ-рецепторов используют, при непереносимости АСК или если Аспирин не действует в достаточной степени. По сравнению с АСК, пациенты, принимающие Клопидогрел, более склонны к кровотечениям и образованию гематом.

Введение

Заболевания сердечно-сосудистой системы, ассоциированные с атеросклерозом, в настоящее время занимают лидирующие позиции в отношении как смертности, так и инвалидизации населения [1, 2]. В научной литературе наибольшее внимание уделяется атеросклерозу коронарных и брахиоцефальных артерий [3]. Однако в последнее время периферический атеросклероз приобретает масштаб глобальной проблемы ввиду широкой распространенности: в экономически развитых странах около 10% взрослого населения страдает ишемией нижних конечностей, на долю облитерирующего атеросклероза при этом приходится 80–90% случаев [1, 4–6]. В старшей возрастной группе еще выше доля лиц, страдающих атеросклерозом (основной причиной ишемии нижних конечностей) [7].
Также следует иметь в виду, что, по мнению некоторых авторов, распространенность субклинических форм заболевания в 3–4 раза выше, чем форм, сопровождающихся выраженными клиническими симптомами [1, 6, 8]. Постоянно прогрессирующий характер заболевания, высокий уровень летальности и инвалидизации заставляют признать проблему периферического атеросклероза социально значимой.

Материальные затраты как самого пациента, так и государства в целом на лечение ангиологических заболеваний зачастую неоправданно высоки, что требует пересмотра стратегии ведения данной группы пациентов. Одной из главных причин значительных затрат на лечение является запоздалое начало терапии, что, в свою очередь, объясняет большое количество пациентов с тяжелыми степенями артериальной недостаточности [3]. Лечение пациентов становится существенно дороже, а эффективность терапии снижается вследствие позднего обращения больных в лечебные учреждения, наличия дефектов диагностики, а также несоблюдения врачами принципов ведения таких пациентов. Наибольшую проблему в свете вышесказанного составляют пациенты с «критической ишемией» нижних конечностей. Под ней понимают состояние, характеризующееся наличием постоянных болей в покое, что требует анальгетической терапии, либо появлением трофических язв дистальных отделов конечностей на фоне хронической артериальной недостаточности. По классификации Фонтейна — Покровского данное состояние соответствует 3–4 степени хронической ишемии нижних конечностей [9]. Соблюдение алгоритмов диагностики и лечения в тех случаях, когда прогрессирование заболевания еще не привело к развитию критической ишемии, позволяет сократить прямые и косвенные расходы на лечение пациентов, а также значимо улучшить клинический эффект терапии. Сохранение трудоспособности данной группы пациентов также является социально значимым фактором.

Стоматологический прием

Факторы, влияющие на принятие решений:

масштаб запланированной операции;
степень гипокоагуляции (монотерапия, двойная антитромбоцитарная терапия, Гепарин, Варфарин, НОАК, и т. д.);
топографическая анатомия оперируемой области.

К оперативным вмешательствам в полости рта с наиболее высоким риском возможного кровотечения относятся:

Синус-лифтинг.
Инвазивные процедуры в области дна полости рта.
Удаление ретинированных и дистопированных зубов мудрости.

Оценка риска тромбоэмболии (зависит от заболевания и требует консультации с лечащим врачом).

Препараты антикоагулянты нового поколения

Ривароксабан (Ксарелто), Апиксабан (Эликвис) и Дабигатран (Прадакса)

Несмотря на то, что Варфарин является популярным пероральным антикоагулянтом на протяжении более 50 лет, он имеет множество ограничений, таких как: высокая индивидуальная чувствительность и непредсказуемость антикоагулянтного эффекта, лекарственные взаимодействия, узкий терапевтический диапазон, необходимость подбора дозы и постоянного контроля МНО. Все это резко снижает приверженность к лечению и увеличивает риск тяжелых геморрагических осложнений.

Поэтому в последние годы FDAбыли одобрены новые антикоагулянты, которые более безопасны и имеют широкий терапевтический диапазон по сравнению с их предшественниками.

Уйти от проблемы контроля МНО сегодня позволяет новое поколение антикоагулянтов, которые успешно заменяют собой Варфарин во многих ситуациях (кардиологии, профилактике и лечении тромбозов глубоких вен конечностей, в терапии и профилактике инсультов). Речь идет о трех основных препаратах: Ривароксабан (Ксарелто), Апиксабан (Эликвис) и Дабигатран (Прадакса).

Ингибиторы фактора Xa (Эликвис и Ксарелто) связываются непосредственно с активным сайтом фактора Ха, что приводит к блокированию общего пути коагуляции. Это приводит к уменьшению образования тромбина, что, в свою очередь, ингибирует образование сгустка и активацию тромбоцитов.

Прямые ингибиторы тромбина (Прадакса) специфически и обратимо связываются с активным центром тромбина. За счет ингибирования тромбина происходит уменьшение образования фибринового сгустка и агрегации тромбоцитов.

Стандартным тестом для мониторинга пациентов «на Варфарине» является протромбиновое время или МНО, в то время как стандартным тестом мониторинга пациентов принимающих гепарин является активированное частичное тромбопластиновое время или АЧТВ. К сожалению, на сегодняшний день нет лабораторных тестов для мониторинга больных принимающих НОАК. В настоящее время рутинный лабораторный контроль у пациентов, принимающих новые оральные антикоагулянты (НОАК) не принят, вследствие доказанной эффективности фиксированных доз. Поэтому реальную степень гипокоагуляции у таких больных определить практически невозможно, что крайне усложняет тактику ведения при хирургических манипуляциях в полости рта. НОАК разрабатывались как удобная для врача и пациента альтернатива антагонистам витамина К (АВК), не требующая регулярного посещения лабораторий.

Вторичный гемостаз (коагуляционный)

Сформировавшаяся тромбоцитарная пробка (без последующего образования фибрина) способна лишь временно остановить кровотечение, и если не произойдет уплотнение тромбоцитарного тромба с помощью нерастворимого фибрина, то такой тромб через несколько часов распадетс. Одновременно с активацией тромбоцитов происходит активация плазменных факторов свертывания (вторичный гемостаз). Цель: стабилизация первичной тромбоцитарной пробки за счёт образования сетей фибрина и образование плотного и стабильного фибринового сгустка.

Клиническое значение:

если нарушения присутствуют на этапах первичного гемостаза (сосудисто-тромбоцитарного) например, тромбоцитопения (< 50,000 клеток/мм3) или прием антиагрегантных препаратов (Аспирин, Плавикс), то следует ожидать длительное и непрерывное кровотечение во время и сразу после хирургического вмешательства (из-за нарушения образования первичной тромбоцитарной пробки);
если же нарушения присутствуют на этапах вторичного гемостаза (коагуляционного), а первичный гемостаз не нарушен (например, приём антикоагулянтов) проблемы с кровотечением будут обнаружены только через несколько часов, или даже на следующий день, после хирургического вмешательства (когда пациент уже не в клинике).

Пациент, принимающий антиагреганты

Монотерапия

Последние исследования показали, что базовых хирургических навыков и локальных мер по остановке кровотечения достаточно, чтобы справится с кровотечением. Антиагрегантная монотерапия не представляет собой серьезного риска во время или после хирургических манипуляций.

Рекомендации [6]: категорически не рекомендуется прерывать приём пероральных антиагрегантов при амбулаторных стоматологических вмешательствах, включая хирургические манипуляции.

Двойная антитромбоцитарная терапия после имплантации стентов у пациентов со стабильной ИБС или при остром коронарном синдроме (ОКС)

Кардиологи рекомендуют прием двойной антитромбоцитарной терапии как минимум в течение шести недель после имплантации металлического (неактивного) стента, и в течение 12 месяцев после эпизода ОКС или имплантации стента с лекарственным прикрытием (активного стента).

Рекомендации [7]: дентоальвеолярные хирургические вмешательства с низким риском не требуют каких-либо изменений в плане лечения.

Дентоальвеолярные хирургические вмешательства со средним риском кровотечения требуют консультации кардиолога по поводу временной отмены одного из препаратов перед хирургической процедурой (монотерапия не представляет серьезного риска). Если нет возможности отменить один из препаратов, можно выполнить хирургическую манипуляцию поэтапно: разделить хирургическую манипуляцию со средним риском кровотечения на несколько меньших по объему вмешательств.

Дентоальвеолярные хирургические вмешательства с высоким риском кровотечения требуют консультации кардиолога по поводу временной отмены одного из препаратов перед хирургической процедурой. Если нет возможности отменить один из препаратов, следует отсрочить большие хирургические операции на 1 год.