Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением активности ферментов эритроцитов

Быстрый переход Лечение аутоиммунной гемолитической анемии

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) — группа редких приобретенных гематологических болезней и синдромов, характеризующихся гемолизом (разрушением) эритроцитов, вследствие образования аутоантител к антигенам этих компонентов крови.

АИГА может возникнуть в любом возрасте, чаще ей подвержены женщины (60%). Патология развивается постепенно или внезапно.

Выделяют два основных типа АИГА: тепловую (аутоантитела наиболее активны/атакуют эритроциты при температуре 37-40 °C) и холодовую — с холодовыми гемолизинами (аутоантитела наиболее активны при температуре менее 30 °C, эритроциты разрушаются даже при локальном воздействии холода, например, когда человек пьет холодную воду или моет руки в холодной воде).

Распространенность АИГА составляет 1 случай на 70-80 тысяч человек в год.

Причины

Причины возникновения заболевания изучены недостаточно. На сегодняшний день известно, что примерно 50% случаев т-АИГА являются идиопатическими (развиваются спонтанно). Тогда как х-АИГА ассоциированы с другими заболеваниями или возникают с ними одновременно: аутоиммунными, онкологическими, инфекционными (системная красная волчанка, лимфолейкоз, неходжкинская лимфома, вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус, микоплазменная пневмония, гепатит, ВИЧ). Играть роль в развитии АИГА может и прием определенных лекарств, например, препаратов пенициллинового ряда (лекарственно индуцированная АИГА).

Почему возникает анемия

Причины возникновения малокровия:

• нарушения обмена веществ, участвующих в кроветворении – железа, витаминов В6 и В-12;
• слабость кроветворной системы;
• увеличение потребления железа и витаминов организмом;
• кровопотеря;
• наследственные аномалии эритроцитов;
• болезни ЖКТ, приводящие к нарушению всасывания микроэлементов и витаминов;
• инфекции;
• иммунные патологии;
• распад красных кровяных телец;
• острые и хронические (профессиональные) отравления;
• облучение

Существуют состояния, при которых необходимо проведение периодического лабораторного обследования на анемию:

• хронические патологии кроветворения, ЖКТ сердца, печени, почек;
• период беременности и лактации;
• геморрой, гиперменорея, миома и другие недуги, сопровождающиеся кровотечениями;
• детский возраст;
• период полового созревания;
• недавно перенесенные операции или травмы, сопровождавшиеся значительной кровопотерей;
• профессиональные занятия спортом;
• системные заболевания – волчанка, ревматизм, васкулиты;
• инфекции;
• состояние после переливания крови;
• соблюдение строгих диет;
• перенесённые облучение и химиотерапии;
• работа на вредных производствах.

Симптомы

У некоторых людей заболевание может протекать бессимптомно, особенно если АИГА развивается постепенно (разрушение эритроцитов не настолько масштабно). В основном же симптомы АИГА схожи с клиническими проявлениями других типов анемии (слабость, повышенная утомляемость, бледность кожных покровов).

Симптомы при более тяжелом течении заболевания (быстром разрушении эритроцитов) включают желтушность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, слабость, повышенную утомляемость с тахикардией и одышкой при физической нагрузке, ощущение дискомфорта в животе, чувство переполнения, холодные конечности и периферический цианоз (при холодовой АИГА). При физикальном осмотре выявляется спленомегалия (патологическое увеличение размеров селезенки) различной степени.

Если АИГА развивается на фоне другой патологии, преобладать могут симптомы основного заболевания, например: увеличение и болезненность лимфатических узлов, лихорадка, сильные боли в спине и ногах, головные боли, рвота, диарея, изменение цвета мочи на темно-коричневый.

Изменения в анализе крови при анемии

Для диагностики анемии и установления ее разновидности сдаётся кровь из пальца и вены. При некоторых видах анемий проводится анализ мочи на желчные пигменты, образующиеся в результате распада эритроцитов и сопутствующего поражения печени.

В крови определяют:

• Содержание эритроцитов и гематокрита;
• Концентрацию ретикулоцитов;
• Наличие эритроцитов неправильной формы, состава и размера;
• Цветовой показатель (ЦП), по этому признаку анемии делятся на три типа: гипохромные – ЦП понижен; нормохромные — ЦП не изменен; гиперхромные – ЦП увеличен.
• Концентрацию сывороточного железа. По этому признаку анемии делят на три типа: нормосидеремические — показатель в норме; гипосидеремические –концентрация железа меньше нормы; гиперсидеремические – содержание железа увеличено.
• Насыщение кровяной сыворотки трансферином – белком, транспортирующим железо, для образования эритроцитов;
• Содержание лейкоцитов. При анемии может изменяться как общий показатель, так и содержание лейкоцитов какого-либо типа (лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов);
• Концентрацию билирубина и гаптоглобина;
• Средний диаметр эритроцитов (СДЭ). Анемии бывают: нормоцитарными, красные тельца нормальны; микроцитарными – размер эритроцитов уменьшен; макроцитарными и мегалобластными – обнаруживаются неестественно большие красные кровяные клетки.

Лечение аутоиммунной гемолитической анемии

Первой линией терапии тепловой аутоиммунной гемолитической анемии являются глюкокортикостероиды. Высокодозная монотерапия преднизолоном может назначаться в течение 3-6 недель с постепенным снижением дозы или отменой в дальнейшем. Однако из-за сильно выраженных побочных эффектов такого лечения все чаще используют краткосрочную пульс-терапию метилпреднизолоном или дексаметазоном. Примерно треть пациентов достигают ремиссии, остальным же необходима поддерживающая терапия ГКС.

При неэффективности стероидной терапии рассматривается возможность проведения спленэктомии (хирургическое удаление селезенки), биологической терапии (ритуксимаб) или иммуносупрессивной терапии (циклоспорин, азатиоприн и др.).

Прогноз зависит от первопричины заболевания, своевременно начатого и правильно подобранного лечения. Благоприятный прогноз (достижение ремиссии, длительная ремиссия) полностью связан с положительным терапевтическим ответом у пациента и отсутствием осложнений.

Пациентам с холодовой аутоиммунной гемолитической анемией рекомендуется избегать триггеров (холода, в том числе инфузий холодных растворов), а также пройти лечение основного заболевания (например, лимфомы), если с ним связано развитие х-АИГА. Терапия первой линии при х-АИГА — ритуксимаб. ГКС не является терапией выбора из-за низкого терапевтического ответа у пациентов. Также неэффективна и спленэктомия. В тяжелых случаях рекомендован плазмоферез.

Публикации в СМИ

Гемолитические анемии — большая группа анемий, характеризующихся снижением средней продолжительности жизни эритроцитов (в норме 120 дней). Гемолиз (разрушение эритроцита) может быть внесосудистым (в селезёнке, печени или костном мозге) и внутрисосудистым. Общие признаки — выраженная интоксикация с ознобом и лихорадкой, боли в пояснице и животе, возможен шок в результате нарушения микроциркуляции, желтуха, спленомегалия, гемоглобинурия.

Этиология. Гемолитические анемии возникают при дефектах эритроцитов (внутриклеточные факторы) либо под воздействием внешних по отношению к эритроцитам причин (внеклеточные факторы). Обычно внутриклеточные факторы — наследуемые, а внеклеточные — приобретённые.

• Внеклеточные факторы. Микроокружение эритроцитов представлено плазмой и эндотелием сосудов. Присутствие в плазме токсических веществ или инфекционных агентов вызывает изменения стенки эритроцита, что приводит к: (1) выработке аутоантител к изменённому эритроциту (классический пример — аутоиммунная гемолитическая анемия), (2) непосредственному разрушению эритроцита •• Изоиммунные гемолитические анемии наблюдают при эритробластозе плода; сюда также можно отнести гемолитические трансфузионные реакции •• Дефекты эндотелия сосудов (микроангиопатии) также способны повреждать эритроциты — анемия гемолитическая микроангиопатическая. У детей может протекать остро в виде гемолитико-уремического синдрома •• Гемоглобинурия пароксизмальная холодовая •• Назначение некоторых ЛС (например, сульфаниламидов, противомалярийных препаратов) приводит к гемолитическому кризу.

• Внутриклеточные факторы. Внутриклеточные дефекты включают аномалии мембран эритроцитов, Hb или ферментов. Эти дефекты наследуемы (исключая пароксизмальную ночную гемоглобинурию) •• Дефекты мембран ••• Сфероцитоз наследуемый ••• Эллиптоцитоз наследуемый ••• Гемоглобинурия пароксизмальная ночная •• Гемоглобинопатии (например, серповидноклеточная анемия). Известно более 300 заболеваний, обусловленных точечными мутациями генов глобинов. Дефект молекулы глобина способствует нарушению его полимеризации. Изменяются мембрана, форма эритроцита, увеличивается подверженность гемолизу •• Энзимопатии.

Некоторые гемолитические анемии, обусловленные недостаточностью ферментов

• Анемия вследствие недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД, см. также приложение к этой статье). Клиническая картина: острые эпизоды гемолитической анемии, обычно провоцируемые ЛС, инфекциями (также при желтухе новорождённых и фавизме). Лечение • Заместительная терапия (гемотрансфузии) • Спленэктомия при недостаточности Г-6-ФД бесполезна • Пациенты с вариантами недостаточности Г-6-ФД, связанными с острыми гемолитическими кризами, должны избегать приёма ЛС, вызывающих гемолиз. МКБ-10 D55.0 Анемия вследствие недостаточности Г-6-ФД.

• Анемия вследствие недостаточности пируват киназы. Недостаточность пируват киназы — вторая по частоте (после недостаточности Г-6-ФД) наследуемая энзимопатия эритроцитов. Пируват киназа катализирует конечный этап гликолиза; последствие её недостаточности — неадекватная продукция аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), что негативно отражается на функциях эритроцитов, в т.ч. на работе Na+-K+-АТФазы — дефектные клетки теряют К+. Особенно интенсивному разрушению подвергаются ретикулоциты (преимущественно в селезёнке). Клиническая картина • Возможны проявления гемолиза различной степени тяжести; у новорождённых — желтуха, хронический гемолиз, спленомегалия • Симптомы недостаточности пируват киназы идентичны таковым при прочих хронических гемолитических анемиях • Из-за избирательного разрушения ретикулоцитов их количество в периферической крови может не отражать тяжести анемии. Лечение: эффективна спленэктомия. МКБ-10 D55.2 Анемия вследствие нарушений гликолитических ферментов.

• Гемолитическая анемия развивается также при болезни Норума, а также вследствие недостаточности эритроцитарной формы аденилат киназы (*103000, КФ 2.7.4.3, ген АК1, 9q34.1, r), аденозинтрифосфатазы (*102800, АТФаза, КФ 3.6.1.3, r, также Â), d-аминолевулинат дегидратазы (*125270, порфобилиноген синтетаза, КФ 4.2.1.24, 9q34, ген ALAD, не менее 7 мутантных аллелей, наследуемых как r, так и Â), гексокиназы 1 (КФ 2.7.1.1, *142600, локус 10q22, ген HK1, r), g-глутамилцистеин синтетазы (*230450, КФ 6.3.2.2, r], глутатион пероксидазы 1 (КФ 1.11.1.9, *138320, GPX1, 3q11–q12, r), глутатион редуктазы (*138300, КФ 1.6.4.2, 8p21.1, ген GSR, r), глюкозо-6-фосфат изомеразы (*172400, КФ 5.3.1.9, 19q13.1, ген GPI, Â, r), 2,3-дифосфоглицерат мутазы (222800, КФ 5.4.2.4, 7q31–q34, ген BPGM, r), енолазы (*172430, КФ 4.2.1.11, ген ENO1), копропорфириноген оксидазы (*121300, КФ 1.3.3.3, 3q12, ген CPO, Â), пиримидин нуклеотидазы (*266120, КФ 3.1.3.5, ген P5N, r), триозофосфат изомеразы (*190450, КФ 5.3.1.1, 12p13, ген TPI1), феррохелатазы (*177000, КФ 4.99.1.1, 18q21.3, ген FECH, Â, r), фосфоглицерат киназы (*311800, КФ 2.7.2.3, À [Xq13, ген PGKА]; также Â [хр. 19, ген PGKВ]), 6-фосфоглюконолактоназы (*172150, КФ 3.1.1.31), фосфофруктокиназы (*171860, КФ 2.7.1.11, 21q22.3, ген PFKL). Лечение индивидуальное в зависимости от вида гемолитической анемии (например, спленэктомия или заместительная терапия препаратами железа).

МКБ-10 • D55 Анемия вследствие ферментных нарушений • D56 Талассемия • D57 Серповидноклеточные нарушения • D58 Другие наследственные гемолитические анемии • D59 Приобретённая гемолитическая анемия

ПРИЛОЖЕНИЯ

Глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа (Г-6-ФД, КФ 1.1.1.49, *305900, Xq28) важна для поддержания внутриклеточного содержания восстановленных нуклеотидов; наследуемая недостаточность фермента (À, крайний полиморфизм, более трёхсот аллельных вариантов) приводит к развитию анемий, фавизму, хронической гранулематозной болезни. Различают варианты фермента: вариант А и средиземноморский • Вариант А встречают у афроамериканцев (быстро деградирующий изофермент, время полужизни — 13 дней) • Средиземноморский вариант обнаруживают в основном у греков и итальянцев (крайняя нестабильность фермента, время полужизни — несколько часов), фактически активность изофермента отсутствует • При варианте А или средиземноморском варианте недостаточности Г-6-ФД приём ЛС, проявляющих окислительные свойства (сульфаниламиды, салицилаты, фенацетин), через 1–3 дня инкубационного периода вызывает острейший гемолитический криз. Последующее течение заболевания различно для двух вариантов фермента •• Вариант А. Происходит гемолиз предсуществовавшей эритроцитарной популяции. Гемолитический криз разрешается при образовании в костном мозге новых популяций эритроцитов с высокой активностью Г-6-ФД •• Средиземноморский вариант. Гемолиз приводит к разрушению почти всех эритроцитов. Показана трансфузия вплоть до полного выведения ЛС из организма.

Фавизм (примахиновая анемия) — острое состояние, возникающее при употреблении в пищу некоторых видов бобовых (например, конских бобов Vicia fava), в результате ингаляции пыльцы их цветов, а также после приёма некоторых ЛС (примахин, сульфаниламиды, салицилаты, нитрофураны, производные витамина К и др.). Встречается повсеместно, но чаще в районах, эндемичных по малярии. Возможен у части лиц с наследственной недостаточностью Г-6-ФД (305900, ген G6PD, Xq28). Клиническая картина: высокая температура тела, головная боль, боли в животе, гемолитическая анемия, эозинофилия, желтуха, диарея, рвота, упадок сил и кома. Лечение поддерживающее • гемотрансфузии • фолиевая кислота • поддержание адекватного диуреза • алкалинизация мочи. МКБ-10. D55.0 Анемия вследствие недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Фавизм.

Гемоглобинурия пароксизмальная ночная — хроническое заболевание с эпизодами гемолитической анемии и гемоглобинурией (преимущественно по ночам). Характерны желтушность кожи или её бронзовая окраска, умеренное увеличение селезёнки, иногда — печени, макроцитоз, анизоцитоз. Наблюдают редко (2/1 млн населения). Предрасположенность к развитию заболеванию (*311770, Xq22.1, ген PIGA, À). Диагностика: эпизоды утренней чёрной мочи, при добавлении столового сахара к крови больного происходит гемолиз. Лечение. ГК (например, преднизолон 20–40 мг/сут) вызывают стойкую ремиссию у 50% пациентов. Не рекомендуют переливать плазму, но отмытую эритроцитарную массу можно переливать во время кризов. Гепарин следует применять с осторожностью, т.к. возможно усиление гемолиза. Препараты железа внутрь. Синонимы: синдром Маркиафавы–Микели, болезнь Маркиафавы–Микели. МКБ-10. D59.5 Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Холодовая — редкое заболевание, характеризующееся возникновением гемолиза после холодового воздействия (атмосферный воздух, холодная вода). Обычно возникает после перенесённой вирусной инфекции. Гемолиз индуцируется фиксированными на эритроцитах гемолизинами Доната–Ландштайнера. Течение может быть острым, прогрессирующим или рецидивирующим. Синонимы: анемия гемолитическая Доната–Ландштайнера, синдром Дресслера, синдром Гарли. МКБ-10. D59.6 Гемоглобинурия вследствие гемолиза, вызванного другими внешними причинами.

Стоматоцитоз • I (#185020, 9q34.1, ген EPB72 [133090], Â), мутация гена стоматина (внутренний белок мембран эритроцитов). Клинически: гемолитическая анемия, стоматоцитоз. Лабораторно: укорочение времени циркуляции эритроцитов, их увеличенная осмотическая резистентность, увеличение содержания внутриклеточного содержания ионов натрия • Стоматоцитоз II (*185010, Â). Клинически: гемолитическая анемия, стоматоцитоз, холелитиаз, периодическая желтуха. Лабораторно: уменьшенная осмотическая резистентность эритроцитов, увеличение внутриклеточного натрия • Стоматоцитоз холодочувствительный (185020, Â). Клинически: гемолитическая анемия, стоматоцитоз. Лабораторно: Усиление аутогемолиза и увеличение осмотической резистентности эритроцитов при 5 °C, холодовой гемолиз, предотвращаемый уменьшением pH или увеличением содержания АТФ.

Недостаточность альдолазы. Фруктозо-1,6-дифосфат альдолаза (триозофосфатлиаза, КФ 4.1.2.13, 3 изофермента: альдолазы 1, 2 и 3, или А, B и C) — гликолитический фермент, катализирующий обратимое превращение фруктозо-1,6-дифосфата в глицеральдегид 3-фосфат и дигидроксиацетон фосфат. Альдолаза A экспрессируется в тканях плода и в скелетных мышцах (5% от всего мышечного белка), альдолаза В — в печени, почках, кишечнике, альдолазы A и C — в нервной ткани. Известны наследственные заболевания, развивающиеся вследствие недостаточности разных альдолаз. Альдолаза А (103850, 16q22–q24, ген ALDOА, r). При недостаточности фермента развивается врождённая несфероцитарная гемолитическая анемия (желтуха, спленомегалия, холелитиаз, возможны низкорослость, задержка умственного развития и полового созревания). Альдолаза В (229600, 9q22, ген ALDOВ, r). При мутациях гена развивается врождённая непереносимость фруктозы (фруктоземия). Клинически: вялость сосания, задержка роста и развития, гипогликемия, метаболический ацидоз, рвота, гепатомегалия, цирроз печени, желудочно-кишечные кровотечения, судорожные припадки, проксимальный канальцевый ацидоз. Лабораторно: фруктоземия, гипербилирубинемия, гиперурикемия, глюкозурия, гипофосфатемия и фосфатурия, высокие значения pH мочи. МКБ-10. D55.2 Анемия вследствие нарушений гликолитических ферментов.

В6 и В12 — дефицитные анемии

Причинами малокровия, вызванного недостатком витаминов группы В, чаще всего являются неправильное питание, болезни ЖКТ, паразиты и беременность.

Анемия этого типа может быть следствием хронического отравления организма при работе во вредных условиях, приёме некоторых лекарств и алкоголизме.

В крови обнаруживают гигантские эритроциты и нейтрофилы. Выявляются красные тельца овальной и грушевидной формы. Количество лейкоцитов снижено, а эозинофилы могут отсутствовать. Увеличен показатель желчных пигментов в крови, присутствуют они и моче.

Гипопластическая анемия

Это тип анемии вызывают инфекции, наследственные патологии, отравления промышленными ядами, истощение костного мозга, болезни иммунной и эндокринной систем, облучение.

Такая форма малокровия вызвана слабостью кроветворения. Элементы крови имеют нормальную форму и размер, но их количество меньше нормы. Возникает панцитопения – состояние, вызванное гибелью клеток, из которых должны формироваться эритроциты. Плохой прогностический признак – снижение количества нейтрофилов ниже 0,5 • 109/л.

Количество тромбоцитов тоже уменьшено, поэтому кровь плохо сворачивается. В анализах обнаруживается ускорение СОЭ, увеличение концентрации сывороточного железа, билирубина.

В клеточном содержимом костного мозга наблюдается опустошение, вызванное угнетением кровяных клеток.

Железорефрактерная анемия

Железорефрактерная (sideroblastnaya, sideroahristicheskaya) анемия возникает из-нарушений впитывается железа, возникающего при наследственных патологиях, системных болезнях, нарушениях обмена веществ, хронических отравлениях, злокачественных опухолях.

При этом заболевании содержание сывороточного железа в крови достигает 225—260 мкмоль/л. Избыток откладывается в сидеробластах и сидероцитах – клетках спинного мозга, количество которых может доходить до 70%. В органах формируются образования – гемосидерозы, состоящие из железистых соединений.

Неправильный обмен железа мешает выработке эритроцитов, концентрация которых падает до 1,0 •1012 /л., а гемоглобин может составлять менее 30 г/л. Снижается и цветовой показатель

Количество ретикулоцитов увеличивается. В крови обнаруживаются макроциты – крупные незрелые эритроциты, неполноценные и уродливые кровяные тельца.

Серповидная анемия и талассемия

При этих наследственных заболеваниях формирующиеся красные кровяные тельца имеют неправильную форму и необычные включения– тельца Жолли, Кабо скопление гемоглобина в центре напоминающее мишень (мишеневидные эритроциты).

Наследственные нарушения часто диагностируется у людей, имеющих предков – выходцев из Северной Африки, Передней, Средней Азии и Азербайджана.

У больных с детства диагностируется резкое уменьшение количества гемоглобина до 50 – 70 г/л и снижение количества эритроцитов до 1 – 2 • 109/л. Концентрация ретикулоцитов возрастает до 30% от общего кол-ва лейкоцитов. В биохимическом анализе наблюдается повышение билирубина и сывороточного железа.

Из-за большого разнообразия типов малокровия подтвердить или опровергнуть диагноз можно только с помощью комплекса лабораторных исследований. Анализы берутся в период диагностики и в процессе лечения. Сдать все виды анализов на анемию можно в частной клинике Диана.

Запишитесь на прием к гинекологу по телефону +7 (812) 528-88-65, закажите обратный звонок или заполните форму записи на странице!

Степени анемии

Если при лёгкой степени все остальные лабораторные показатели могут быть в норме, то при средней и тяжелой изменяются и другие параметры крови. Выраженная анемия требует выявления ее причин и типа, поэтому больным назначают комплексное обследование.

Геморрагическая анемия

Этот вид малокровия бывает острым, возникшим из-за массивной кровопотери вследствие операции, выкидыша, внематочной беременности, тяжелых родов. Анемия может быть хронической, вызванной незначительными, но частыми кровотечениями.

Содержание эритроцитов падает менее 3,5·1012л, сразу после потери большого количества крови показатель может быть существенно снижен вплоть до 2,1 1012л. Уменьшается содержание гемоглобина – чем ниже этот показатель, тем тяжелее анемия.

Средний объем эритроцита, снижается. В крови увеличивается содержание недоразвитых или деформированных красных телец, которые не могут правильно функционировать. Количество незрелых эритроцитов – ретикулоцитов увеличивается, поскольку красные кровяные тельца не успевают созревать.

Количество лейкоцитов в крови падает, ведь при кровопотере теряются не только эритроциты, но и белые тельца.

Показатели крови, измеряемые при анемии

При подозрении на анемию могут назначить не все указанные анализы, а только их часть. Методы лабораторной диагностики определяет врач на основании жалоб пациента и имеющихся симптомов.