О СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И ПРИМЕНЕНИИ ДИУРЕТИКОВ

Диуретики в лечении сердечно-сосудистой патологии

S – диаметр сосудов.
Реологические свойства крови определяются гематокритом (полицитемия), вязкостью крови (гиперлипидемия, гиперфибриногенемия, гипергликемия), подвижностью эритроцитов, агрегационным состоянием тромбоцитов и т.д.

Таким образом, имеют место 5 основных областей приложения терапевтических воздействий при лечении СН и АГ:

1) симпато–адреналовая система – блокада a– и b–адренорецепторов;

2) почки – диуретики;

3) ренин–ангиотензин–альдостероновая система – ингибиторы АПФ и блокаторы АТ1–рецепторов сосудов;

4) сосудистая система – периферические вазодилататоры, в частности, антикальциевые препараты;

5) реология крови – антиагреганты, гиполипидемические, сахароснижающие и т.п.

Современную кардиологию невозможно представить без b–адреноблокаторов, которых известно более 20 наименований, ингибиторов АПФ [5]. Однако в настоящее время диуретики занимают приоритетное место в лечении дилатационной кардиопатии и АГ

.

При лечении АГ выделяют три основные цели: непосредственную, промежуточную и конечную [1,6,7].

Непосредственная цель

антигипертензивной терапии – снижение АД до «нормального» уровня (< 130/85 мм рт.ст.), а при возможности – и «оптимального» уровня (< 120/80 мм рт.ст.).

Промежуточная цель

– профилактика поражения органов–мишений (ЦНС, сердце, почки).

Конечная цель

– улучшить качество и увеличить продолжительность жизни пациентов с АГ за счет профилактики или регресса сердечно–сосудистых осложнений.

Накопленный клинический опыт указывает, что тиазидные диуретики обладают достаточно высокой антигипертензивной активностью, не уступающей b–адреноблокаторам, антагонистам кальция, ингибиторам АПФ и a1–адреноблокаторам. В многочисленных исследованиях показано, что при лечении тиазидными диуретиками систолическое АД снижается в среднем на 10–20 мм рт.ст., а диастоличесоке АД – на 5–15 мм рт.ст. [8–10].

Сравнительные исследования показали, что нет существенной разницы в антигипертензивной активности низких (< 25 мг гидрохлортиазида в день или эквивалентные дозы других препаратов) и высоких доз (>25 мг) тиазидных диуретиков. По сводным данным 31 исследования, высокие дозы тиазидных диуретиков снижают уровни АД в среднем на 18/11 мм рт.ст., а низкие дозы – на 13/9 мм рт.ст. В то же время низкие дозы диуретиков гораздо лучше переносятся пациентами и не сопровождаются существенными электролитными и метаболическими нарушениями [11].

В отличие от b–адреноблокаторов, диуретики одинаково эффективно предотвращают сердечно–сосудистые осложнения у больных АГ как среднего, так и пожилого возрастов. В 18 рандомизированных исследованиях, в которых диуретики и b–адреноблокаторы применялись при лечении АГ у больных старше 60 лет, было обнаружено, что диуретики эффективно предотвращают развитие первичных и повторных нарушений мозгового кровообращения [12]. Однако в отличие от b–адреноблокаторов диуретики более эффективны в профилактике риска развития ИБС и летальных исходов, что делает их препаратами первого ряда при начальной терапии АГ.

Таким образом, тиазидные диуретики назначаются в небольших дозах (не более 25 мг в сутки), обладают достаточно высокой антигипертензивной активностью и хорошей переносимостью. Это единственный класс антигипертензивных препаратов, о которых известно, что они способны улучшить отдаленный прогноз у больных АГ.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики можно условно разделить на два поколения. Первое поколение – производные бензотиадиазона (гидрохлортиазид и др.) и фтелимидина (хлорталидон и др.); второе поколение – производные хлорбензамида (индапамид и др.), которые по химической структуре представляют собой производное хлорбензамида, содержащее метилиндолиновую группу.

Гемодинамический эффект индапамидоподобных диуретиков обусловлен их фармакологическим действием. В частности, индапамид

— умеренный салуретический диуретик, связанный с ингибированием реабсорбции Na+, Cl–, H+ и в меньшей степени К+ и Мg2+ в проксимальных и дистальных канальцах короткого сегмента нефрона. Одновременно индапамид устраняет избыточное содержание ионов натрия в сосудистой стенке (вследствие его высокой липофильности), повышает синтез простагландина Е2 и простациклина I2, угнетает приток ионов Са в гладкомышечные клетки сосудов, что вызывает их дилатацию и снижает их чувствительность к прессорным агентам (катехоламинам, тромбоксану). Суммарный гемодинамический эффект индапамидов проявляется в виде:

• вазодилатирующего действия
• уменьшения ОПСС
• снижения системного артериального давления
• изменения вязкостных свойств крови за счет ингибирования агрегационной активности тромбоцитов.

Воздействие индапамидов на АД без существенного влияния на диурез проявляется в суточной дозе 2,5 мг, при увеличении которой диуретический эффект становится доминирующим.

По своей гипотензивной активности индапамид превосходит в 30 раз действие спиронолактонов, в 100 раз – фуросемида и в 300 раз – хлорталидона при применении в сопоставимых дозах [13]. Одним из идентифицированных антигипертензивных эффектов индапамида является воздействие на почечную продукцию и высвобождение простагландинов, ингибирование образования сосудистого вазоконстриктора – тромбоксана. Под действием индапамида у больных эсенциальной артериальной гипертензией увеличивалось выделение простагландина Е2, обладающего вазодилатирующей активностью. In vitro был верифицирован эффект ингибирования индапамидом синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах человека и стимулирования выделения вазодилатирующего простациклина I2 [14].

Терапевтическая эффективность индапамидовых диуретиков продемонстрирована в ряде крупных рандомизированных исследований. Отмечена их способность профилактировать развитие ИБС за счет снижения массы миокарда при АГ

. Это свойство, нетипичное для других классов диуретиков, делает
индапамид уникальным препаратом с кардиопротективным действием
, выраженность которого не уступает b–адреноблокаторам и ингибиторам АПФ.

Особое внимание привлекает тот факт, что индапамидоподобные диуретики не обладают синдромом «отмены», не вызывают побочных метаболических нарушений: не оказывают отрицательного влияния на обмен глюкозы и уровень липидов крови. В исследованиях последних лет показано, что индапамид способствует нормализации глюкозного обмена у диабетиков 2 типа

, профилактируя диабетическую нефропатию. Аналогичная закономерность отмечена при исследовании обмена холестерина и триглицеридов у пациентов с дислипопротеинемией. Индапамид снижает уровень атерогенного холестерина низкой плотности и триглицеридов, одновремено увеличивая концентрацию липопротеидов высокой плотности [15].

Таким образом, индапамид, сочетая в себе все положительные фармакодинамические, фармакокинетические и экономические достоинства, при отсутствии побочных эффектов других диуретиков, является препаратом, перспективным в плане терапевтической тактики у больных АГ и хронической сердечной недостаточностью.

ХСН довольно часто является следствием синдрома артериальной гипертензии и остается одной из главных причин в структуре причин инвалидизации и летальности от сердечно–сосудистой патологии. В настоящее время средствами выбора в лечении ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ являются ингибиторы АПФ, а при диастолической дисфункции – диуретики. В основе ХСН у большинства больных АГ имеет место нарушение диастолической и систолической функции ЛЖ, поэтому наиболее перспективным является комбинированное лечение ингибиторами АПФ и диуретиками. С учетом вышеизложенного для лечения ХСН предпочтение должно отдаваться тиазидоподобным диуретикам – индапамидам

с умеренным по силе и длительным по продолжительности действием [16]. Индапамид, снижая уровень внутриклеточного кальция, сохраняя содержание магния, уменьшает ригидность сосудистой стенки и способствует более эффективной релаксации кардиомиоцита в диастолу. При этом увеличивается синтез простациклинов, уменьшается агрегация тромбоцитов и выброс тромбоксана А2, что суммарно оказывает положительный гемодинамический эффект за счет уменьшения постнагрузки для ЛЖ.

Индапамид, улучшая микроциркуляцию в почке, устраняет микроальбуминурию, являющуюся маркером генерализованного поражения сосудов и предиктором сердечно–сосудистых и почечных осложнений.

Таким образом, использование диуретиков, в частности, индапамидоподобных, является актуальным и перспективным в профилактике и лечении АГ и ХСН.
Литература:
1. Преображенский Д.В, Сидоренко Б.А. Дифференциальная медикаментозная терапия при артериальной гипертензии. Сonsilium Medicum. 2001. Т 3, 10, стр. 83

2. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шатунова И. М., Марьенич А.В. Место диуретиков в лечении АГ. Индап. Москва, 2000.

3. Smith T.W., Brannwald E. The management of heart failure // Heart Disease. 1984. 587.

4. Grantham J.J., Chonko A.M. The physiological basis and clinical use of diuretics. Sodium and Water Homeostasis. New York, 1978, 179.

5. Шилов А.М., Князева С.А., Ушакова М.В. Бета–блокаторы в лечении АГ. Российские медицинские вести. 2001, VI, 4, стр. 31.

6. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. // Arch. Intern. Med. 1997, V 157, 213.

7. Евсиков Е.М. Индапамид – современный гипотензивный препарат с сочетанием механизмов действия. Индап. Москва. 2000. 26.

8. Stimpel M. Arterial hypertension. Berlin – New York, 1996, 8.

9. Kaplan N.M. Clinical hypertension. 7 edition. Baltimore, 1998.

10. Opie L.H. Drugs for the heart. 4–edition. Philadelphia, 1995.

11. Ames R.P. A comparison of blood lipid and blood pressure responses during the treatment of systemic hypertension with indapamide and with thriazides. // Amer. J. Cardiol. 1996, 77, 128 – 168.

12. Psaty B., Smith N.L., Siscovick D.S. and all. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first–line agents. A systematic review and meta–analysis. JAMA, 1997, 277, 739.

13. Ogilvie R.I. Diuretic treatment in essential hypertension. // Current Medical Research and Opinion. 1983, N8, 53.

14. Gbeassor F.M., Grose J.H., Le Bel M. Influence of diuretics on prostaglandin and thromboxane synthesis. // Clin. and Invest. Med., 1982, N5. 26.

15. Passeron J., Panly N., Despart J. International multicentre study of indapamide in the treatment of essential arterial hypertension. Postgrad. // Med. J., 1981, V 57, 53.

16. Куимов А.Д., Ложкина Н.Е., Казина Н.П. Лечение больных ХСН с синдромом АГ индапамидом в капсулированной форме и эналаприлом. Индап. Москва. 2000. 77.

О СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И ПРИМЕНЕНИИ ДИУРЕТИКОВ

Часть больных с ХСН имеют весьма умеренные проявления декомпенсации сердечной деятельности. Врачу важно преодолеть стереотип, диктующий назначение мочегонных любому пациенту с диагнозом ХСН. Мочегонные препараты показаны лишь больным с ХСН, имеющим клинические признаки и симптомы избыточной задержки жидкости в организме.

Об особенностях мочегонной терапии, ее составляющих и ошибках в назначении тех или иных диуретиков и пойдет речь1.

В практике современных кардиологов и терапевтов при лечении сердечной недостаточности достаточное внимание уделяется мочегонной терапии. Для эффективного действия диуретиков принципиально: попадание в организм, адсорбирование и попадание в кровоток, фильтрация и проникновение в почечные канальцы, активное влияние на специфические транспортеры (переносчики электролитов в апикальной мембране клеток почечных канальцев).

Табл. Классификация диуретиков, их качественные показатели

На сегодняшний день на практике чаще используют тиазидные и петлевые диуретики. Чем они отличаются?

Тиазидные диуретики действуют на кортикальный сегмент петли Генгле в области дистальных канальцев, блокируя активность натрий–хлорного транспортера. Их эффект на реабсорбцию Na+ и, следовательно, на диурез умеренный и наблюдается при нормальной функции почек (при клиренсе креатинина больше 30 мл/мин.). Тиазидные диуретики подавляют обратное всасывание натрия, усиливая выделение его и других ионов с мочой, они практически не нарушают кислотно–щелочное равновесие, по сравнению с петлевыми диуретиками, начинают действовать позднее (через 2 ч после приема, но имеют более длительное действие (12–36 ч), уменьшают клубочковую фильтрацию, снижают выделение Ca+ с мочой, не обладают «рикошетным» эффектом. Они показаны при отеках любого уровня, АГ, несахарном диабете.

Важно! Тиазидные диуретики не назначают при значительной почечной недостаточности, тяжелом сахарном диабете, при подагре с поражением почек.

Наиболее мощными являются петлевые диуретики, блокирующие активность специального Na+/2Cl-/K+ транспортера в клетках канальцев на протяжении всего восходящего сегмента петли Генгле. Мочегонное действие петлевых диуретиков более сильное и сохраняется даже при сниженной функции почек (при клиренсе креатинина не ниже 5 мл/мин.). При применении этих диуретиков эффект наступает быстро, длится недолго, поэтому они требуют неоднократного приема в течение дня. Установлено, что петлевые диуретики препятствуют реабсорбции Na+ и усиливают клубочковую фильтрацию. Назначают петлевые диуретики при отеках, вызванных ХСН, нарушении функции печени, почек, желез внутренней секреции. Они показаны при отеках мозга, легких, для купирования гипертонических кризов. Действие петлевых диуретиков может спровоцировать выраженный дефицит ионов Na+ K+ Mg+ Cl-, дигидратацию, снижение толерантности к углеводам, повышение концентрации мочевой кислоты и липидов в сыворотке крови. Этакриновая кислота может вызвать ототоксический эффект.

Важно! Петлевые диуретики противопоказаны при тяжелом сахарном диабете, мочекислом диатезе, тяжелых поражениях печени и почек. Нельзя применять эти диуретики во время лактации, при непереносимости сульфаниламидных препаратов.

РЕКОМЕНДАЦИИ СПЕЦИАЛИСТА

При использовании петлевых и тиазидных диуретиков в крови повышается концентрация холестерина, бета–липопротеинов, триглицеридов, поэтому при назначении мочегонных препаратов следует ограничить липиды в диете, а также при необходимости сочетать их с ингибиторами ангиотензин–превращающего фермента (ИАПФ). Еще одним осложнением при лечении петлевыми и тиазидными диуретиками является гиперурикемия (повышение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови), для того чтобы избежать ее требуется корректирующая диета с ограничением пуринов, а также применение мочегонных препаратов с ИАПФ. Такая комбинация — капозид + ингибиторы АПФ — эффективна, причем оба компонента усиливают действие друг друга и безопасна, т.к. позволяет избежать многих побочных реакций, свойственных диуретической терапии.

Тактика лечения диуретиками включает две фазы: активную и поддерживающую.

Задача активной фазы — устранение избыточного накопления в организме жидкости, проявляющееся в виде отеков. В этой фазе необходимо создание форсированного диуреза, с превышением выделяемой мочи над потребляемой жидкостью на 800–1000 мл в сутки. Параллельно масса тела ежедневно должна снижаться не более чем на 750–1000 г.

После достижения оптимальной дегидратации больного переводят на поддерживающую стадию лечения. В этот период количество выпитой жидкости не должно превышать объема выделяемой мочи, масса тела должна оставаться стабильной. Главным в поддерживающей фазе лечения является ежедневное применение подобранных доз мочегонных препаратов.

Важно помнить, что практика назначения «ударных» доз мочегонных препаратов (один раз в несколько дней) порочна, и тяжело переносится больными. Лучше рекомендовать пациенту препарат «Гипотиазид» — 12,5–25 мг в сутки, чем 40–80 мг препарата «Лазикс» 1 раз в 5 дней.

В последнем случае пациент живет в порочном цикле. День приема диуретика он проводит около туалета из-за обильного диуреза. На 2–й день больной полностью разбит, его мучает жажда, он страдает от электролитного дисбаланса (вплоть до появления судорог). На 3–й день пациент начинает восстанавливаться. На 4–й он мог бы чувствовать себя бодрым, но за прошедшие с начала приема ЛП дни накапливающаяся жидкость вновь вызывает гипергидратацию и одышку, что потребует на утро 5–го дня повторить «ударный» диурез.

АЛГОРИТМ НАЗНАЧЕНИЯ ДИУРЕТИКОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТЯЖЕСТИ ХСН

• I функциональный класс (без отеков) — можно обойтись без мочегонных ЛС;
• II функциональный класс (застой) — показаны тиазидные или петлевые диуретики в малых дозах, при скорости клубочковой фильтрации 30 мл/мин. не рекомендуют использовать тиазидные диуретики;
• III функциональный класс (поддерживающее лечение) — рекомендуют петлевые диуретики + спиронолактон;
• IV функциональный класс — показаны петлевые + тиазидные диуретики + антагонисты альдостерона.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ДИУРЕТИКОВ С ДРУГИМИ ЛП, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ДИУРЕТИКОВ

Для того чтобы избежать нежелательных эффектов, надо соблюдать несколько рекомендаций:

• совместное применение тиазидных диуретиков и сердечных гликозидов способствует повышению токсичности последних вследствие гипокалиемии;
• комбинация тиазидовых препаратов с гипотензивными обладает повышенным гипотензивным действием;
• при одновременном назначении диуретиков с глюкокортикоидами высока вероятность гипергликемии;
• Фуросемид повышает ототоксический эффект аминогликозидов, усиливая риск развития гликозидной интоксикации;
• при комбинации петлевых диуретиков с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) диуретический эффект ослабевает.

Радует, что достаточно высоким стал процент выбора назначения Торасемида для стартовой терапии — 68%, у Индапамида — только 13%. Необходимо использование при лечении пациентов с сердечной недостаточностью петлевых диуретиков нового поколения, таких как Торасемид, Бритомар. Замечено, что:

• Торасемид способен блокировать рецепторы к альдостерону.

В американских исследованиях было подчеркнуто, что на 56% реже развивались повторные госпитализации, по сравнению с применением фуросемида;

• сочетание тиазидных и петлевых диуретиков с ингибиторами АПФ приводит к усилению мочегонного эффекта.

Ингибиторы АПФ можно назначать больным с ХСН при уровне систолического давления выше 85 мм рт. ст. При исходно низком давлении активность ингибиторов АПФ сохраняется. Назначение ингибиторов АПФ необходимо с постепенным снижением стартовой дозы. Для исключения гипертензии первую дозу ингибиторов АПФ необходимо применить через 24 ч после обильного диуреза;

• Спиронолактон способствует повышению концентрации сердечных гликозидов в крови, усиливает гипотензивное действие антигипертензивных препаратов.

При одновременном назначении спиронолактона и нестероидных противовоспалительных средств диуретическое действие уменьшается;

• ингибиторы АПФ, в качестве дополнения к терапии отеков, не только улучшают общее состояние больного, но и снижают риск его госпитализации;
• необходима нормализация белкового профиля, а именно применение Альбумина (200–400 мл/сут.), можно вместе с диуретиками, что увеличивает скорость их фильтрации;
• при достаточном уровне АД возможно дополнительное назначение препаратов, увеличивающих скорость клубочковой фильтрации.

Назначают максимально переносимые дозы только треть опрошенных врачей (30%);

• при нарушении всасываемости препарата можно сколь угодно повышать дозу мочегонного средства, назначаемого перорально, но не достигнуть успеха, и только перевод пациента на парентеральное лечение обеспечит адекватный диуретический ответ;
• при системной гипотонии увеличение дозы диуретиков и вазодилататоров должно происходить не чаще, чем 1 раз в неделю;
• при непереносимости ингибиторов АПФ нельзя назначать больным с сердечной недостаточностью препараты сартанов, не имеющих показаний к сердечной недостаточности (Эпросартан, Кандесартан и др.);

Только сартаны в ряде исследований доказали свою эффективность в применении у пациентов с сердечной недостаточностью с I по IV функциональные классы. Но необходимо знать, что не все сартаны имеют показания к сердечной недостаточности, это знают лишь 59% врачей–специалистов;

• на практике замечена недооценка контроля частоты сердечных сокращений у пациентов с сердечной недостаточностью.

Радует тот факт, что 9 из 10 врачей знают — нужен контроль частоты сердечных сокращений, но низкие дозы бета–блокаторов, при частоте сердечных сокращений (по данным амбулаторных карт) больше 70, не оптимизированы дозы бета–блокаторов в 76% случаев. Применение препарата «Ивабрадин» (Кораксан) — первого представителя нового класса препаратов — ингибиторов if–каналов, позволило повысить выживаемость пациентов с ХСН;

• безответственное игнорирование роли минералокортикоидных рецепторов в лечении больных с сердечной недостаточностью. Согласно проведенным исследованиям, было установлено, что используют при лечении сердечной недостаточности со II по IV функциональный класс препараты этой группы (Спиронолактон) 47% опрошенных врачей.

Резюме. Для достижения положительных результатов в лечении ХСН врачу следует информировать пациента о том, как и когда следует принимать лекарства, ознакомить его с перечнем рекомендаций, включающих дозу и частоту приема каждого лекарственного препарата, а также дать больному представление о наиболее частых побочных эффектах применения диуретиков и необходимости обращения к врачу в случае их появления.

—— 1 Подготовлено на основе вступления Анны Ивановны Чесниковой, председателя Ростовского областного научно–исследовательского общества терапевтов, д.м.н., проф., на симпозиуме в рамках XI Национального конгресса терапевтов