Курантил® N 25 (Curantyl® N 25)
Дипиридамол подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию, обладает мягким сосудорасширяющим эффектом. Механизм, посредством которого дипиридамол оказывает тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов, связан с подавлением обратного захвата аденозина (ингибитора реактивности тромбоцитов) клетками эндотелия, эритроцитами и тромбоцитами; активацией аденилатциклазы и ингибированием фосфодиэстераз тромбоцитов. Таким образом, дипиридамол препятствует высвобождению из тромбоцитов активаторов агрегации — тромбоксана (ТхА2), АДФ, серотонина и др. Дипиридамол увеличивает синтез простациклина PgI2 эндотелием сосудистой стенки, нормализует соотношение PgI2 и ТхА2, предотвращая агрегацию тромбоцитов; усиливает синтез эндотелиального оксида азота (NО). Дипиридамол снижает адгезивность тромбоцитов, препятствует образованию тромбов в сосудах и стабилизирует кровоток в очаге ишемии.
Дипиридамол дозозависимо удлиняет патологически укороченное время жизни тромбоцитов.
Дипиридамол, в силу вазодилатирующих свойств, способствует уменьшению общего периферического сопротивления сосудов, улучшает микроциркуляцию, оказывает ангиопротекторное действие. Данные эффекты обусловлены усилением активности эндогенного аденозина (аденозин влияет на гладкую мускулатуру сосудов и препятствует высвобождению норэпинефрина). Дипиридамол обладает как ангиогенной, так и артериогенной активностью, стимулируя образование новых капилляров и коллатеральных артерий.
Дипиридамол нормализует венозный отток, снижает частоту возникновения тромбозов глубоких вен в послеоперационном периоде. Улучшает микроциркуляцию в сетчатке глаза и почечных клубочках.
В неврологической практике используются такие фармакодинамические эффекты дипиридамола, как снижение тонуса мозговых сосудов и улучшение мозгового кровообращения. По данным ангиографических исследований, применение дипиридамола в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) способно замедлять прогрессирование атеросклероза.
В акушерской практике дипиридамол используется для улучшения плацентарного кровотока и предупреждения дистрофических изменений в плаценте, устранения гипоксии тканей плода и накопления в них гликогена. Таким образом, целесообразно применение дипиридамола при ранних проявлениях плацентарной недостаточности, у беременных с высоким риском плацентарной недостаточности: внутриутробной инфекцией, гестозом (угрозе преэклампсии и эклампсии), аутоиммунной патологией, экстрагенитальными заболеваниями (сахарный диабет, метаболический синдром); а также заболеваниями со склонностью к тромбообразованию.
Как производное пиримидина, дипиридамол является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, in
vitro
повышает сниженную продукцию интерферона альфа (α) и гамма (γ) лейкоцитами крови. Повышает неспецифическую противовирусную резистентность к вирусным инфекциям.
Как снизить риск венозной тромбоэмболии при приеме КОК
В предыдущей статье я рассказала вам о главных рисках приема оральных контрацептивов — тромбозе глубоких венвенозной и тромбоэмболии легочной артерии. Это угрожающее жизни состояние, до которого, конечно, лучше не доводить. Сегодня мы по порядку обсудим основные факторы риска и посмотрим, как их следует учитывать.
Нельзя — это нельзя
Во-первых, не разрешать принимать КОК женщинам, имеющим противопоказания в соответствии с «Национальными медицинскими критериями методов контрацепции» и с критериями ВОЗ (5-й пересмотр, 2015 г.).1
Учитывать сочетания различных факторов, требующих осторожности
Тщательнейшим образом оценивают соотношение польза/риск у пациенток, имеющих несколько состояний/заболеваний, при которых КОК не противопоказаны, но требуют осторожности (2-й класс приемлемости).
Например, возраст старше 40 лет и ожирение с ИМТ = 30 кг/м2 не являются противопоказаниями, однако сочетание этих двух факторов вполне взрывоопасно. Крупномасштабное когортное исследование European Active Surveillance Study on Oral Contraceptives (EURAS-OC), проведенное в 2000–2005 гг., продемонстрировало связь риска венозных тромбоэмболий с возрастом и весом: чем старше пациентка и чем выше ее вес, тем выше вероятность развития венозного тромбоза.
Не делать бессмысленных анализов
В большинстве случаев до начала приема КОК вероятность венозной тромбоэмболии невозможно предсказать с помощью анализов. Никакая коагулограмма и D-димер не позволят оценить, как поведет себя свертывающая система крови.
Сейчас стало очень модно перед назначением КОК всем подряд проводить генетические исследования для выявления мутаций в генах системы гемостаза. Это, конечно, очень любопытно и захватывающе, но нужно только тем, у кого среди близких родственников были ранние инсульты, инфаркты или тромбоэмболии. На самом деле мутации встречаются довольно редко и не являются 100%-ным показателем того, что беда обязательно произойдет.
К слову, о «генетическом риске». В последние годы в научной литературе появился ряд публикаций о том, что у носителей групп крови II, III и IV шансы получить венозный тромбоз в 2 раза выше, чем у носителей первой группы. Этот феномен даже получил название «ненулевая группа крови». Так вот, ненулевая группа крови является более сильным фактором риска тромбоза, чем гетерозиготные полиморфизмы генов II и V факторов. Но мы же не отказываем в возможности принимать КОК всем носителям II (А) группы крови (а их большинство в нашей популяции)!
Учитывать «синдром путешествий» (или «синдром эконом-класса»)
Связь между венозными тромбозами и путешествиями впервые была замечена при перелетах через Атлантический океан. В настоящее время известно, что риск таится не в самолете, а в длительном вынужденном малоподвижном положении при перелетах или переездах длительностью более 6 часов2. Всем пользовательницам КОК в таких ситуациях желательно использовать трикотаж 1-го класса компрессии, выбирать место у прохода, часто ходить, делать упражнения для икроножных мышц.
Если предстоит операция
Хирургическое вмешательство само по себе является серьезным тромбогенным фактором. Именно поэтому КОК следует отменить как минимум за 2 недели до плановых операций, возобновляя прием не ранее чем через 3 недели после полного восстановления физической активности. Небольшие операции продолжительностью до 30 минут риск тромботических осложнений не повышают, но лучше обсудить этот вопрос с лечащим врачом3. Хирургическое лечение варикозных вен не сопровождается высоким риском венозной тромбоэмболии.
Избегать неоправданных «перерывов»
Совершенно не является тайной, что риск тромбоэмболических осложнений максимально высок в первые месяцы приема КОК — в период адаптации к препарату. Уже через 3 месяца риск существенно снижается и концу первого года становится даже ниже среднепопуляционного.
У меня всегда вызывала страшное недоумение загадочная любовь к «перерывам-отдыхам» во время приема КОК. Только-только организм адаптировался к препарату, риск опасных событий существенно снизился. Казалось бы, принимай таблетки и радуйся жизни. Так нет же! Обязательно надо сделать перерыв на 1–3 месяца то ли через 6 месяцев, то ли через 9, то ли через год, заставляя организм заново проходить сложнейший период адаптации и вздергивать риск тромбозов на новую высоту4.
Как снижается риск венозных тромбозов5
Частота венозной тромбоэмболии vs продолжительность приема КОК. Исследование EURAS.
Прим. Повышенный риск в основном сконцентрирован в первый год (точнее, в первые 3 месяца) после начала применения.
«Отдых» от контрацептивов для женщины, нуждающейся в контрацепции, чреват не только наступлением нежелательной беременности, но и вполне серьезными осложнениями. В конце концов, решительно непонятно, от чего именно так «устал» организм, находящийся в монотонном дремлющем состоянии на фоне регулярного приема КОК.
Для подавляющего большинства здоровых женщин репродуктивного возраста достоверно установленные полезные свойства КОК перевешивают очень низкий абсолютный риск развития венозной тромбоэмболии, но знать об этом и применять соответсвующие меры предосторожности, безусловно, необходимо.
1. World Health Organization. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 4th edition. Geneva: WHO, 2009. WHO. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Fifth edition. Geneva: WHO August 2015. https://www.who.int/reproductivehealth/publications/family_planning/MEC-5/en/ 2. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) // Флебология. — 2015. — № 4, выпуск 2. — С. 1–52. 3.Контрацепция и тромбозы. Пути снижения тромботического риска у женщин, применяющих КОК: информационный бюллетень / Г. Б. Дикке, А. В. Соловьёва; под ред. В. Е. Радзинского. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2016. — 16 с. 4. Dinger J.C., et al. The risk of venous thromboembolism in OC users: time patterns after initiation of treatment // Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010; 19 (S1); S214-5. 5. Figure adapted from Suissa, et al. // Hum Reprod 2000; 15: 817–21.
Оксана Богдашевская
Фото istockphoto.com
До 20% клинически диагностированных беременностей заканчиваются спонтанным ее прерыванием, при этом на долю I триместра приходится до 75-80% случаев [4]. Среди причин самопроизвольного прерывания беременности, в особенности в ранние сроки, выделяют так называемый «маточный фактор», который может быть представлен гипоплазией и «незрелостью эндометрия», нарушениями гемодинамики в сосудистом русле матки. Указанные изменения, нередко сочетающиеся с эндокринопатиями, инфекционными заболеваниями, иммунологическими и гемостазиологическими нарушениями как на системном, так и на локальном уровне, имеют своим следствием неполноценность процессов имплантации и плацентации [2]. Морфологическая основа «маточного фактора» чаще всего представлена хроническим эндометритом [1].
В качестве одного из основных компонентов прегравидарной подготовки при «маточном факторе» привычной потери беременности (ППБ) хорошо себя зарекомендовали препараты, улучшающие микроциркуляторные и гемореологические показатели [5].
В этом аспекте особо актуальным является применение дипиридамола (Курантил «Берлин-Хеми АГ», Германия), обладающего антикоагулянтным и антиагрегантным эффектами. Антитромботическое действие дипиридамола связано с высвобождением предшественника простагландина из сосудистого эндотелия. Влияя на метаболизм арахидоновой кислоты, дипиридамол увеличивает синтез простациклина в сосудистой стенке и уменьшает синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах путем подавления тромбоксансинтетазы. В результате снижается адгезия тромбоцитов к эндотелию, субэндотелию и коллагену поврежденной сосудистой стенки, что приводит к увеличению продолжительности жизни тромбоцитов и замедлению их агрегации. Дипиридамол также потенцирует антиагрегантный и сосудорасширяющий эффекты эндотелиального фактора и тормозит агрегацию эритроцитов. В результате высвобождения плазминогена из стенки сосудов препарат оказывает фибринолитическое действие [7].
Действие препарата Курантил направлено на улучшение микроциркуляции, торможение тромбообразования, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления, улучшение доставки кислорода к тканям, предотвращение гипоксии. Препарат Курантил активирует микроциркуляторные процессы, обусловленные изменением агрегационных свойств крови, увеличивает число активно функционирующих капилляров и скорость кровотока, что способствует восстановлению нормальной структуры тканей [6].
Отсутствие тератогенных и эмбриотоксических эффектов, «управляемость» действия дипиридамола позволяет его использовать не только во время предгестационной подготовки, но и при беременности. При этом наибольшая эффективность дипиридамола отмечается в ранние сроки беременности, т.е. в период наиболее активного формирования хориона и плаценты. Так, в исследованиях А.П. Милованова и П.А. Кирющенкова [3], выполненных на основании патоморфологического изучения ворсин хориона в сроки 6-10 нед беременности при синдроме ППБ, было показано отставание темпов созревания и васкуляризации ворсин на 2-3 нед по сравнению с таковыми при физиологической беременности. Кроме того, отмечалось замедление эритропоэза, что выражалось в преобладании ядерных форм (эритробластов) по отношению к типичным формам (эритроцитам). После применения препарата Курантил в дозе 25 мг 3 раза в сутки в течение 7-10 дней была установлена активация ангиогенеза в ворсинах хориона, что выражалось в формировании разветвленной капиллярной сети с широким просветом. На активацию эритропоэза указывало увеличение содержания эритроцитов по отношению к эритробластам в хориальных сосудах.
Указанные данные послужили основанием для неинвазивной (ультразвуковой) оценки эффективности Курантила в ранние сроки гестации при синдроме ППБ.
Цель исследования — оценка эффективности использования дипиридамола в I триместре беременности при «маточной форме» синдрома ППБ на основании динамического гемостазиологического исследования и УЗИ с применением допплеровского метода.
Материал и методы
Основную группу составила 41 беременная (средний возраст 32,3±0,5 года) с синдромом ППБ. Средние сроки неудачных исходов беременности составили 7,8±0,2 нед. Контрольную группу составили 38 здоровых первобеременных женщин (средний возраст 28,5±0,4 года).
Гемостазиологическое исследование включало определение концентрации фибриногена, активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового индекса (ПИ), хронометрической и структурной коагуляции, по данным тромбоэластограммы (ТЭГ), оценку функциональных свойств тромбоцитов, уровни тромбинемии — растворимых комплексов фибрин-мономера в плазме (РКФМ), Д-димера. Звено естественных антикоагулянтов оценивалось по уровню активности антитромбина III (АТIII).
УЗИ проводили в 7-8 нед и 13-14 нед беременности. Наряду с традиционной оценкой состояния эмбриона (плода), хориона (плаценты) проводилась допплерометрическая оценка состояния гемодинамики в сосудистой системе матки.
Для упрощения исследования использовался уголнезависимый показатель — индекс резистентности (IR). Также учитывалось распределение сосудистых цветовых сигналов в миометрии. Ультразвуковое исследование кровотока производилось на уровне маточных, аркуатных, радиальных, базальных артерий. Оценивалось также отсутствие или наличие хориального кровотока.
Всем женщинам основной группы, помимо общепринятой терапии, применялся препарат Курантил в дозе 25 мг 3 раза в день за 1 ч до еды на протяжении 6 нед. Из исследования были исключены пациентки с геморрагическим синдромом, выраженной артериальной гипотонией и тахикардией (АД ниже 90/60 мм рт.ст., ЧСС более 90 уд/мин).
Результаты и обсуждение
При оценке показателей гемостазиограммы до проведения терапии отмечались начальные признаки активации внутрисосудистого свертывания, что выражалось в увеличении функциональной активности тромбоцитов (АДФ, коллаген-агрегация) и умеренной тромбинемии (РКФМ).
В процессе терапии отмечалось снижение агрегационных свойств тромбоцитов в 1,6-1,7 раза (р<0,05), снижение уровня тромбинемии (количество слабоположительных проб РКФМ уменьшилось в 2,7 раза, р<0,05). Указанные особенности отражены в таблице.
Кроме того, установлены следующие особенности маточно-плацентарного кровотока в ранние сроки гестации. При допплерометрии в сроках 7-8 нед у женщин основной группы визуализация крупных сосудов матки оказалась возможной у всех пациенток. Спектр кровотока имел выраженную систолическую волну, визуализировался диастолический кровоток. При изучении цифровых показателей кривой спектра кровотока (КСК) были выявлены нарушения гемодинамики в маточных артериях (IR 0,82±0,02; p<0,05), протодиастолические выемки имелись у подавляющего большинства женщин. Разница показателей периферического сопротивления правой и левой маточных артерий была незначительна и составляла не более 11,4%. В аркуатных артериях индекс резистентности составил 0,73±0,01, в радиальных артериях — 0,71±0,02, причем измерение этого показателя удалось лишь у 19 (46,3%) женщин. В базальных артериях и в субхориальной зоне сосудистые цветовые сигналы не определялись во всех случаях (41 пациентка). У 35 (85,4%) женщин отмечалась выраженная асимметрия распределения цветовых сигналов в миометрии (была аваскулярная передняя или задняя стенка, латерализации выявлено не было).
У женщин контрольной группы показатели гемодинамики в маточных артериях (IR 0,76±0,01), аркуатных артериях (IR 0,69±0,01), радиальных артериях (IR 0,63±0,01) и в базальных артериях (IR 0,53±0,02) соответствовали общепринятым нормативам для данного срока беременности у 33 ( 86,8%) пациенток.
Таким образом, показатели индекса резистентности в маточных, аркуатных и радиальных артериях до лечения препаратом Курантил у пациенток основной группы были значительно выше (p<0,05), чем у женщин контрольной группы. Равномерное распределение цветовых сигналов в миометрии у пациенток контрольной группы отмечалось в 100% случаев.
После проведения терапии при контрольном УЗИ на 13-14-й неделе беременности отмечалась нормализация показателей гемодинамики в сосудах миометрия, а также нормальное диффузное распределение цветовых сосудистых сигналов (см. рисунок на цв. вклейке).
Рисунок 1. Допплерографическая динамика маточного кровотока в процессе прегравидарной подготовки (трехмерная реконструкция матки и ее сосудистого русла). а — до лечения: гиповаскуляризация задней стенки матки, нарушение гемодинамики в мелких сосудах.
Рисунок 1. Допплерографическая динамика маточного кровотока в процессе прегравидарной подготовки (трехмерная реконструкция матки и ее сосудистого русла). а — до лечения: гиповаскуляризация задней стенки матки, нарушение гемодинамики в мелких сосудах.
Рисунок 1. Допплерографическая динамика маточного кровотока в процессе прегравидарной подготовки (трехмерная реконструкция матки и ее сосудистого русла). б — после лечения: обогащение сосудистого рисунка, нормализация показателей гемодинамики в мелких сосудах.
Рисунок 1. Допплерографическая динамика маточного кровотока в процессе прегравидарной подготовки (трехмерная реконструкция матки и ее сосудистого русла). б — после лечения: обогащение сосудистого рисунка, нормализация показателей гемодинамики в мелких сосудах. Визуализация хориального кровотока с помощью энергетического допплеровского картирования была возможной у 29,3% (12 пациенток) основной группы, что превышало практически в 2 раза данный показатель в контрольной группе — 13,2% (5).
По нашим данным, наиболее оптимальное исследование гемодинамики матки для выявления ранних реологических осложнений беременности приходится на период 7-8 нед, что соответствует первой волне инвазии цитотрофобласта, так как ухудшение гемодинамики в матке именно в эти сроки может существенно нарушить формирование маточно-плацентарной системы.
Вывод
Проведенное исследование с использованием гемостазиологических и ультразвуковых методов подтвердило эффективность использования препарата Курантил в ранние сроки гестации при «маточной форме» синдрома привычной потери беременности, что имеет решающее значение для нормального функционирования фетоплацентарной системы в дальнейшем.
