В Рекомендациях сохраняется подход к определению общего сердечно-сосудистого риска по SCORE с учетом того, что у пациентов с АГ этот риск значительно возрастает при наличии поражения органов-мишеней, свяазанного с АГ (особенно, гипертрофии левого желудочка, ХБП). К числу факторов, влияющих на сердечно-сосудистый прогноз у пациентов с АГ, добавлен (точнее, возвращен) уровень мочевой кислоты, добавлены ранняя менопауза, психосоциальные и экономические факторы, частота сердечных сокращений в покое 80 уд/мин и более. К бессимптомному поражению органов-мишеней, связанных с АГ, отнесена умеренная ХБП со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73м2, и тяжелая ХБП с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 (расчет по формуле CKD-EPI), а также выраженная ретинопатия с геморрагиями или экссудатами, отеком соска зрительного нерва. Бессимптомное поражение почек также определяется по наличию микроальбуминурии или повышенному отношению альбумин/креатинин в моче. Перечень установленных заболеваний сердечно-сосудистой системы дополнен наличием атеросклеротических бляшек при визуализирующих методах исследования и фибрилляцией предсердий.
Введен подход к классификации АГ по стадиям заболевания (гипертонической болезни) с учетом уровня АД, наличия факторов риска, влияющих на прогноз, поражения органов-мишеней, ассоциированного с АГ, и коморбидных состояний (табл. 3).
Классификация охватывает диапазон АД от высокого нормального до АГ 3 степени.
Выделено 3 стадии АГ (гипертонической болезни). Стадия АГ не зависит от уровня АД, определяется наличием и тяжестью поражения органов-мишеней.
Стадия 1 (неосложненная) — могут быть другие факторы риска, но поражение органов-мишеней отсутствует. На этой стадии к категории высокого риска отнесены пациенты с АГ 3 степени, независимо от количества факторов риска, а также пациенты с АГ 2 степени с 3-мя и более факторами риска. К категории умеренного-высокого риска относятся пациенты с АГ 2 степени и 1-2 факторами риска, а также с АГ 1 степени с 3-мя и более факторами риска. К категории умеренного риска — пациенты с АГ 1 степени и 1-2 факторами риска, АГ 2 степени без факторов риска. Низкому-умеренному риску соответствуют пациенты с высоким нормальным АД и 3 и более факторами риска. Остальные пациенты отнесены к категории низкого риска.
Стадия 2 (бессимптомная) подразумевает наличие бессимптомного поражения органов-мишеней, связанного с АГ; ХБП 3 стадии; СД без поражения органов-мишеней и предполагает отсутствие симптомных сердечно-сосудистых заболеваний. Состояние органов-мишеней, соответствующее 2 стадии, при высоком нормальном АД относит пациента к группе умеренного-высокого риска, при повышении АД 1-2 степени — к категории высокого риска, 3 степени — к категории высокого-очень высокого риска.
Стадия 3 (осложненная) определяется наличием симптомных сердечно-сосудистых заболеваний, ХБП 4 стадии и выше, СД с поражением органов-мишеней. Эта стадия, независимо от уровня АД, относит пациента к категории очень высокого риска.
Оценка органных поражений рекомендуется не только для определения риска, но и для мониторирования на фоне лечения. Высоким прогностическим значением обладает изменение на фоне лечения электро- и эхокардиографических признаков гипертрофии левого желудочка, СКФ; умеренным — динамика альбуминурии и лодыжечно-плечевого индекса. Не имеет прогностического значения изменение толщины интимо-медиального слоя сонных артерий. Недостаточно данных для заключения о прогностическом значении динамики скорости пульсовой волны. Отсутствуют данные о значении динамики признаков гипертрофии левого желудочка по данным магнитно-резонансного исследования.
Для снижения сердечно-сосудистого риска подчеркивается роль статинов, в том числе для большего снижения риска при достижении контроля АД. Назначение антитромбоцитарной терапии показано для вторичной профилактики и не рекомендуется с целью первичной профилактики пациентам без сердечно-сосудистых заболеваний.
Позиции b-блокаторов в новых Европейских рекомендациях по лечению артериальной гипертонии
Одним из важнейших разделов лечения больных АГ является выбор антигипертензивной терапии. В новых рекомендациях по АГ сохранился ранее сформулированный подход о возможности назначения любого из 5 классов антигипертензивных препаратов (диуретики, включая тиазидные, хлорталидон и индапамид; β-блокаторы; антагонисты кальция; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; блокаторы рецепторов ангиотензина) для снижения АД с учетом противопоказаний при отсутствии показаний для предпочтительного использования какого-либо из них [4]. Дело в том, что самые крупные из существующих метаанализов показывают отсутствие клинически значимых различий между разными классами препаратов [5, 6]. Таким образом, β-блокаторы сохранили позиции среди других классов антигипертензивных препаратов, несмотря на появление целого ряда публикаций с критическими замечаниями и вывод этого класса препаратов из группы приоритетных для лечения АГ, как, например, произошло в Великобритании. Причины, по которым, в отличие от некоторых других рекомендаций, β-блокаторы по-прежнему остаются возможным вариантом антигипертензивной терапии, подробно обсуждались ранее в пересмотренном документе 2009 г. [4]. Признавая низкое качество доказательных данных, Кокрановский метаанализ (во многом повторивший метаанализ 2006 г. тех же авторов) [8, 9] отметил, что β-блокаторы могут уступать некоторым (но не всем) другим классам препаратов по ряду конечных точек. Они, по-видимому, уступают антагонистам кальция (но не диуретикам и ингибиторам АПФ) по показателям общей смертности и частоте сердечно-сосудистых событий, антагонистам кальция и ингибиторам АПФ – по влиянию на частоту инсультов и эквивалентны антагонистам кальция, ингибиторам АПФ и диуретикам – по снижению риска развития ИБС. С другой стороны, в другом крупном метаанализе было показано, что начало терапии с β-блокаторов столь же эффективно, как другие основные классы антигипертензивных средств, предотвращает коронарные исходы и высокоэффективно предупреждает сердечно-сосудистые события у больных, недавно перенесших инфаркт миокарда, и у больных сердечной недостаточностью [5]. В метаанализе, выполненном группой исследователей антигипертензивной терапии, также отмечалось, что частота сердечно-сосудистых конечных точек при лечении β-блокаторами и/или диуретиками или их комбинацией такая же, как при использовании препаратов других классов [6]. Несколько меньшую эффективность β-блокаторов в плане профилактики инсульта [5] связывали с их меньшей способностью снижать центральное САД и пульсовое давление [10]. Однако сниженная профилактическая эффективность в отношении инсульта присуща и ингибиторам АПФ [5], хотя последние, по имеющимся публикациям, контролируют центральное АД лучше, чем β-блокаторы [10]. По-видимому, β-блокаторы также имеют больше побочных эффектов, хотя установленные в ходе двойных слепых исследований отличия от других препаратов в этом плане оказались менее выраженными, и несколько менее эффективны, чем ингибиторы РААС и антагонисты кальция в плане замедления или отсрочки поражения органов-мишеней, например, гипертрофии левого желудочка, толщины комплекса интима-медиа в сонных артериях, аортальной жесткости и ремоделирования мелких артерий [11]. Кроме того, β-блокаторы способствуют прибавке массы тела [12] и, особенно в комбинации с диуретиками, развитию сахарного диабета у предрасположенных пациентов [13]. Возможно, последний феномен был преувеличен в связи с тем, что в анализ всех исследований включали только больных без диабета или с уровнем гликемии <7,0 ммоль/л, игнорируя тот факт, что у существенного числа больных с исходным диагнозом сахарный диабета этот диагноз в конце исследования не подтверждался. Это совершенно очевидно уменьшает значение лекарственного диабета и заставляет сомневаться в правильности определения заболевания, которое использовалось в вышеупомянутом анализе [14]. Некоторые ограничения классических β-блокаторов отсутствуют у ряда вазодилатирующих β-блокаторов, таких как целипролол, карведилол и небиволол, шире применяющихся сегодня, лучше снижающих центральное пульсовое давление и аортальную жесткость, чем атенолол или метопролол [15, 16], и меньше влияющих на чувствительность к инсулину, чем метопролол [17, 18]. Следует отметить, что и карведилол, и небиволол в большей степени зарекомендовали себя в клинических исследованиях при сердечной недостаточности, а не при АГ [19]. Наконец, недавно было описано, что β-блокаторы не повышают, а даже снижают риск обострений и смертность при хронической обструктивной болезни легких [20]. При проведении тредмил-пробы с физической нагрузкой у 2318 мужчин (средний возраст 60 лет) с АГ оказалось, что у получавших монотерапию β-блокатором или получавших их в составе комбинированной терапии АД, частота сердечных сокращений (ЧСС) и произведение ЧСС х АД при максимальной и субмаксимальной нагрузке были достоверно ниже, чем у пациентов, получавших любые другие антигипертензивные средства или их комбинацию, независимо от расовой принадлежности [21]. Эти данные нуждаются в подтверждении, а их влияние на клинические исходы еще не изучено. Лечение β-блокаторами может быть целесообразным во избежание избыточного повышения АД при обычной повседневной активности или во время интенсивных физических нагрузок у больных АГ, для которых характерна избыточная реакция АД в ходе пробы с физической нагрузкой. Другое дело, что было бы полезным проведение клинических исследований для изучения отдаленных исходов у таких больных при лечении β–блокаторами и другими классами антигипертензивных препаратов. Показатели АД на фоне двигательной активности являются предиктором сердечного риска и могут быть полезными при ведении больных с фенотипом АГ, устойчивой к медикаментозной терапии, и с ортостатической гипертонией. Важно помнить о потенциальной опасности повышенной ЧСС у сердечно-сосудистых больных и существовании прямой зависимости между ЧСС и смертностью в популяции: при ЧСС больше 70 уд./мин. смертность достоверно начинает расти. Это обстоятельство также следует учитывать при назначении препаратов. Преимущества b-блокаторов в таких случаях особенно очевидны. Сомнения в целесообразности применения β-блокаторов у больных с неосложненной АГ, возникшие в последнее время, связанные с результатами исследований LIFE и ASCOT, а также проведенными метаанализами, относятся в основном к атенололу и не должны автоматически переноситься на других представителей этого класса препаратов, тем более обладающих дополнительными свойствами [4]. Механизм антигипертензивного действия Несмотря на длительное изучение, механизм антигипертензивного действия β-блокаторов не совсем ясен [21]. Предполагается, что снижение АД опосредуется через различные механизмы: под их влиянием уменьшается сердечный выброс, снижается ЧСС и уровень ренина. β-блокаторы, обладающие внутренней симпатомиметической активностью, не влияют на ЧСС и не снижают сердечный выброс, но вызывают снижение периферического сопротивления и АД, особенно при длительном применении. Блокада периферических β2-адренорецепторов в случае неселективных β-блокаторов может привести к повышению периферического сосудистого сопротивления. Однако через несколько недель лечения тонус сосудов возвращается к исходному уровню или даже снижается. Уменьшение периферического сопротивления сосудов имеет важное значение в поддержании гипотензивного эффекта β-адреноблокаторов. β-блокаторы с дополнительными свойствами, например с вазодилатирующими эффектами, уменьшают периферическое сосудистое сопротивление. Показания к назначению β-блокаторов Согласно новым рекомендациям, β-блокаторы целесообразно назначить для контроля АД у пациентов, ранее перенесших ИМ, пациентов со стенокардией, ХСН, аневризмой аорты, постоянной или пароксизмальной фибрилляцией предсердий, у беременных, а также, как и любой другой антигипертензивный препарат, – после перенесенного инсульта. β-блокаторы в составе комбинированной терапии В последнее время большое внимание уделяется вопросам комбинированной терапии у больных АГ. Это связано с тем, что монотерапия обеспечивает должный контроль за АД далеко не у всех больных АГ, и соответственно возникает необходимость назначения двух, а в ряде случаев и более, антигипертензивных препаратов. Комбинированная терапия имеет следующие преимущества: взаимное потенциирование действия препаратов, входящих в состав комбинации, позволяет назначать их в более низких дозах, что снижает вероятность нежелательных эффектов по сравнению с монотерапией в полной дозе; быстрее достигаются целевые значения АД, что особенно важно для больных высокого риска; позволяет добиться более стабильного контроля АД на протяжении суток; использование фиксированных комбинаций гипотензивных препаратов упрощает режим приема терапии, что улучшает приверженность лечению. В новых рекомендациях по лечению АГ представлен новый алгоритм выбора комбинированной антигипертензивной терапии (рис. 1). Одной из эффективных, а в соответствии с Российскими рекомендациями по АГ, рациональных комбинаций являются β-блокаторы в сочетании с диуретиками [1]. Тиазидные диуретики оказывают выраженный антигипертензивный эффект, сопоставимый с другими препаратами первой линии. Эффективность их применения в отношении снижения АД и уменьшения сердечно-сосудистой смертности доказана в нескольких контролируемых рандомизированных исследованиях, подтверждена результатами метаанализов. Использование низких доз тиазидных диуретиков (12,5–25 мг гидрохлоротизида в сутки) в больших рандомизированных клинических исследованиях не сопровождалось ростом числа новых случаев сахарного диабета и повышением общего холестерина по сравнению с плацебо. Эта комбинация указывается как предпочтительная (зеленый цвет), однако она имеет ряд ограничений (прерывистая линия), связанных в основном с более высоким риском развития метаболических нарушений. β-блокаторы и тиазидные диуретики обладают взаимодополняющим действием, усиливая гипотензивный эффект друг друга. β-блокаторы подавляют активность ренин-ангиотензиновой системы, которая может увеличиваться при применении мочегонных средств. Диуретики за счет вазодилатирующего и натрийуретического эффектов предупреждают развитие нежелательных эффектов β-блокаторов. В российских рекомендациях по АГ к рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов относятся «β-блокатор + диуретик» и «дигидропиридиновый антагонист кальция + β-блокатор», последняя комбинация, по мнению некоторых европейских экспертов, возможна, но изучена в меньшей степени [3]. Для комбинации «β-блокатор + дигидропиридиновый антагонист кальция» характерно потенцирование гипотензивного эффекта и уменьшение числа побочных эффектов, поскольку β-блокаторы противодействуют возможной компенсаторной активации симпатоадреналовой системы в ответ на терапию антагонистами кальция, а последние благоприятно влияют на липидный спектр крови и обладают антиатеросклеротическими свойствами. Из-за своего антиангинального действия данная комбинация особенно показана больным АГ в сочетании с ИБС. Преимущественными показаниями к назначению рациональной комбинации антагонистов кальция с β-блокаторами являются ИБС; атеросклероз сонных и коронарных артерий; тахиаритмии; изолированная систолическая АГ; пожилой возраст; беременность. Возможно применение β-блокаторов в комбинации со всеми другими антигипертензивными препаратами (ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов и др.), антигипертензивная эффективность этих комбинаций продолжает изучаться. Противопоказания к назначению β-блокаторов Как отмечается в новых рекомендациях, абсолютно противопоказаны β-блокаторы больным с астмой и атриовентрикулярной блокадой 2–3 степени. Относительные противопоказания к назначению β-блокаторов: метаболический синдром, нарушение толерантности к глюкозе, хроническая обструктивная болезнь легких (можно применять β-блокаторы с вазодилатирующим действием), у спортсменов или физически активных людей молодого возраста. Заключение β-блокаторы остаются одним из 5 классов антигипертензивных препаратов, которые в соответствии с новыми Европейскими рекомендациями назначаются для лечения АГ. β-блокаторы следует назначать для лечения АГ больным с ИБС, особенно перенесшим ИМ, хронической сердечной недостаточностью, желудочковыми аритмиями, суправентрикулярными тахиаритмиями, сахарным диабетом, беременным, после перенесенного инсульта. Препараты этой группы хорошо предупреждают повышение АД у лиц с избыточной гипертензивной реакцией на физическую нагрузку. β-блокаторы рекомендуются вместе с тиазидными диуретиками или блокаторами кальциевых каналов дигидропиридиновой группы в составе комбинированной терапии для контроля АД у пациентов с АГ с высоким или очень высоким риском. При выборе β-блокатора следует отдавать предпочтение препаратам, имеющим доказательную базу в лечении АГ, ИМ, ХСН (бисопролол, метопролол, карведилол). Среди перечисленных препаратов наиболее широкое клиническое применение в настоящее время получил бисопролол, который обладает выраженным кардиоселективным действием, минимальным количеством побочных эффектов, метаболической нейтральностью и положительным влиянием на прогноз при сердечно-сосудистых заболеваниях. Оптимальным препаратом бисопролола, представленным на российском фармацевтическом рынке, является Бидоп (). Бидоп представлен в дозах 5 и 10 мг и имеет доказанную биологическую и терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату.
Литература 1. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии // Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010. 2. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001. № 2. С. 3–7. 3. 2013 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. 2013. Vol. 31(7). P. 1281–1357. 4. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. 2007. Vol. 25. P. 1105–1187. 5. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ. 2009. Vol. 338. b1665. 6. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials // Arch. Intern. Med. 2005. Vol. 165. P. 1410–1419. 7. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively- designed overviews ofrandomised trials // Lancet. 2003. Vol. 362. P. 1527–1535. 8. Wiyonge C.S., Bradley H.A., Volmink J. et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012. Nov. 14,11:CD002003.doi. 9. Bradley H.A., Wiyonge C.S., Volmink V.A. et al. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first line therapy for hypertension? // J. Hypertens. 2006. Vol. 24. P. 2131–2141. 10. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 1213–1225. 11. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Re-appraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hypertens. 2009. Vol. 27. P. 2121–2158. 12. Sharma A.M., Pischon T., Hardt S. et al. Hypothesis: Betaadrenergic receptor blockers and weight gain: A systematic analysis // Hypertension. 2001. Vol. 37. P. 250–254. 13. Elliott W.J., Meyer P.M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis // Lancet. 2007. Vol. 369. P. 201–207. 14. Zanchetti A., Hennig M., Baurecht H. et al. Prevalence and incidence of the metabolic syndrome in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) and its relation with carotid intima-media thickness // J. Hypertens. 2007. Vol. 25. P. 2463–2470. 15. Dhakam Z., Yasmin, McEniery C.M., Burton T. et al. A comparison of atenolol and nebivolol in isolated systolic hypertension // J. Hypertens. 2008. Vol. 26. P. 351–356. 16. Kampus P., Serg M., Kals J. et al. Differential effects of nebivolol and metoprolol on central aortic pressure and left ventricular wall thickness // Hypertens. 2011. Vol. 57. P. 1122–1128. 17. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial // JAMA. 2004. Vol. 292. P. 2227–2236. 18. Celik T., Iyisoy A., Kursaklioglu H. et al. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients // J. Hypertens. 2006. Vol. 24. P. 591–596. 19. McMurray J.J., Adamopoulos S., Anker S.D. et al. ESC of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. P. 1787–1847. 20. Rutten F.H., Zuithoff N.P., Halk F. et al. Beta-Blockers may reduce mortality and risk of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Arch. Intern. Med. 2010. Vol. 170. P. 880–887. 21. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 3-е изд. М.: МИА, 2005. С. 435–451.
