Результаты
Характеристика больных.
Всего в анализ результатов СКАД включенных 483 пациентов — 164 (34%) мужчины и 319 (66%) женщин в возрасте от 26 до 87 лет (средний возраст 57,9±10,8 года). В возрасте 40—59 лет включены 244 (50,5%) человека, 60—69 лет — 152 (31,5%) и 70—79 лет — 50 (10,4%).
Средняя длительность АГ (с момента установления диагноза) составила 8,1±6,1 года. При этом АГ диагностирована менее года назад у 14 (2,9%) пациентов, от года до 5 лет — у 24,8%, от 5 до 10 лет — у 37,5%, 10 лет и более — у 34,4%. На 1-м визите у 89,4% больных констатинована 2-я степень АГ, у 10,4% — 1-я степень А.Г. Среди включенных пациентов преобладали больные с избыточной массой тела (индекс массы тела — ИМТ не менее 25, но менее 30 кг/м2) или ожирением (ИМТ >30,0 кг/м2) — 44,3 и 32,5% соответственно; средний ИМТ 28,5±4,7 кг/м2. В рассматриваемой группе пациентов средний уровень АД (САД/ДАД) на момент включения визите составил 160±8,8/92,6±7,4 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) — 76±9,4 уд/мин.
В табл. 1 представлены дополнительные ФР развития ССО, имевшиеся у включенных в данный субанализ пациентов. Обращает внимание высокая распространенность абдоминального ожирения и дислипидемии. У 46,2% больных одновременно имелись 3 ФР и более (от 3 до 6 ФР).
Таблица 1. ФР включенных пациентов
Поражение органов-мишеней в виде гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) отмечено у 322 (66,7%) пациентов, изменения сетчатки по гипертоническому типу — у 314 (65%), микроальбуминурия/протеинурия — у 31 (6,4%).
Из важнейших сопутствующих ССЗ у пациентов рассматриваемой популяции была ишемическая болезнь сердца — у 108 (22,4%), в том числе стабильная стенокардия I—III функционального класса (ФК) у 67 (13,9%). Стабильная стенокардия III ФК на момент включения диагностирована у 1 (0,2%) пациента, в основном включенные больные имели стабильную стенокардию II ФК — 53 (11%). ИМ или инсульт в анамнезе отмечены в единичных случаях — по 18 (3,7%). ХСН I—II ФК констатирована на момент включения у 165 (34,2%) больных.
До перевода на фиксированную комбинацию периндоприла аргинин/амлодипин (престанс) 367 (76%) пациентов уже принимали АГТ, из них на монотерапии 134 (27,8%), 2 АГП (в виде свободных или фиксированных комбинаций) принимали 172 (35,6%) пациента, 3 и более АГП — 61 (12,6%). Чаще всего ранее пациенты лечились ингибиторами АПФ, диуретиками и/или БАБ (табл. 2), из ингибиторов АПФ чаще других назначался эналаприл, из АК — амлодипин, из БАБ — бисопролол, из диуретиков — индапамид и гидрохлоротиазид, из БРА — лозартан, из фиксированных комбинаций — комбинация БРА или ингибитора АПФ с диуретиком. Отмеченные особенности предшествующей АГТ в программе ПРЕВОСХОДСТВО соответствуют клинической практике в РФ, о чем ранее сообщалось в публикациях о результатах крупных эпидемиологических исследований (ПИФАГОР IV, ЭССЕ-РФ), включавших раздел по фармакоэпидемиологии [14, 15].
Таблица 2. Группы АГП, принимаемых при включении в программу ПРЕВОСХОДСТВО Примечание. Прием АГП отдельных групп указан в целом (в виде монотерапии и в составе фиксированных комбинаций). БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II.
Сопутствующая медикаментозная терапия указана в картах 248 (48,3%) пациентов. Статины принимали 130 (26,9%) бльных, антиагреганты — 103 (21,3%), антикоагулянты — 3 (0,6%), нитраты — 10 (2,1%), триметазидин — 21 (4,4%), ивабрадин — 1 (0,2%).
На 1-м визите 203 (42%) больным фиксированная комбинация периндоприла аргинин/амлодипин (престанс) назначена в дозе 5/5 мг, 17 (3,5%) — в дозе 5/10 мг, 181 (37,5%) — в дозе 10/5 мг, 82 (17%) — в дозе 10/10 мг. В большинстве случаев врачи назначали престанс утром, однако 130 (26,9%) больным препарат назначен на вечерний прием.
Все пациенты рассматриваемой популяции завершили исследование в срок в соответствии с протоколом.
Динамика АД на фоне лечения престансом.
После перевода на престанс, начиная со 2-го визита выявлено достоверное снижение САД и ДАД, а также ЧСС (табл. 3). Уже на 2-м визите 28,4% рассматриваемой выборки пациентов достигли целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт.ст.), на 3-м визите — 59,2%, на 4-м визите — 79,1%, а в конце периода наблюдения (5-й визит) — 92,8%. Изменение дозы престанса в ходе исследования отражено в табл. 4. Из приведенных данных видно, что одновременно идут два встречных процесса: с одной стороны, у ряда пациентов суточная доза препарата увеличивается (этот процесс преобладает), с другой стороны, у других пациентов суточная доза уменьшается. Полученные результаты свидетельствуют, что в условиях клинической практики используются все дозировки престанса, и это позволило врачам индивидуализировать лечение и обеспечить высокий процент достижения целевого АД.
Таблица 3. Изменение А.Д. и ЧСС на фоне лечения престансом (периндоприла аргинин/амлодипин; n=483) Примечание. * — различия достоверны (p<0,001) по сравнению с исходными данными (1-й визит).
Таблица 4. Изменение суточной дозы престанса (периндоприла аргинин/амлодипин) в ходе терапии
На каждом визите, начиная со 2-го (В2), врач должен был проанализировать заполненные дневники СКАД пациентов и оценить по приведенным в дневниках данным утренние и вечерние значения САД, ДАД и ЧСС. Динамика этих показателей представлены в табл. 5. И утренние, и вечерние значения САД, ДАД и ЧСС, согласно данным СКАД, статистически значимо уменьшаются на каждом следующем визите по сравнению с предыдущим (р
<0,001).
Таблица 5. Динамика САД, ДАД и ЧСС по дневникам самоконтроля пациентов Примечание. * — различия достоверны (p<0,001) на каждом следующем визите по сравнению с предыдущим.
Целевое значение для АД при самоконтроле отличается от такового при ИПВ и составляет менее 135/85 мм рт.ст. [2, 3]. В программе ПРЕВОСХОДСТВО на фоне лечения престансом (периндоприла аргинин/амлодипин) число пациентов, достигших целевых уровней АД по СКАД, неуклонно увеличивалось от 2-го визита (14,3%) к каждому последующему визиту (3-й визит 40,6%, 4-й визит 59,8%) и на заключительном 5-м визите составил 78,1%.
По дневникам СКАД пациентов нами оценен ряд параметров, характеризующих вариабельность АД (табл. 6; см. рисунок). Все три рассматриваемых параметра вариабельности САД и ДАД (вариабельность в разные дни, вариабельность утреннего АД и вариабельность вечернего АД) статистически значимо (p
<0,001) меньше на каждом визите, начиная с визита В3, по сравнению с визитом В2. Кромет того, на визите В5 зафиксировано достоверное уменьшение разницы в уровне САД между утренним и вечерним измерением.
Таблица 6. Изменение вариабельности САД и ДАД по данным СКАД на фоне лечения престансом (периндоприла аргинин/амлодипин) Примечание. Pазличия достоверны по сравнению с результатами перед 2-м визитом: * — p<0,001; ** — p=007; *** — p=0,0058.
Уменьшение вариабельности АД в разные дни под влиянием терапии с применением фиксированной комбинации периндоприла аргинин/амлодипин (субанализ программы ПРЕВОСХОДСТВО). а — вариабельность САД; б — вариабельность ДАД. * — различия достоверны (p<0,001) по сравнению с визитом В2.
Нами также оценено влияние терапии периндоприла аргинина/амлодипина на вариабельность САД между визитами (по ИПВ) для рассматриваемой группы пациентов из 483 человек. В период (В1—В3) вариабельность САД составила 15,7±5,0 мм рт.ст., а в период (В3—В5) достигала 3,8±2,5 мм рт.ст.
В группе из 483 больных не отмечено нежелательных явлений, в том числе серьезных, ни у одного человека. Влияние терапии периндоприла аргинина/амлодипина на ряд биохимических показателей представлено в табл. 7. Так, содержание в плазме крови глюкозы, креатинина, ОХС, ЛПНП, ТГ статистически значимо снижается на фоне терапии с применением периндоприла аргинина/амлодипин. Содержание в крови ЛПВП, напротив, статистически значимо увеличивается в ходе терапии. Все положительные изменения могут быть связаны с приемом исследуемого препарата, а могут быть обусловлены получаемой пациентами другой медикаментозной терапией. В частности, изменения липидного состава крови могут быть объяснены тем, что на момент включения в программу 27% пациентов получали статины.
Таблица 7. Влияние терапии престансом (периндоприла аргинин/амлодипин) на биохимические показатели крови Примечание. ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности.
Амлодипин + Периндоприл (Amlodipinum + Perindoprilum)
При приеме ингибиторов АПФ, в т.ч. и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани. При появлении симптомов прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, хотя для лечения симптомов могут применяться антигистаминные средства.
Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых связок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно ввести эпинефрин (адреналин) подкожно и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.
У больных с отеком Квинке в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы.
В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях, без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной области, ультразвукового исследования или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.
Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП
В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекратить терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.
Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации
Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирущей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых). У этих же пациентов анафилактоидной реакции удавалось избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ, а при случайном приеме препарата анафилактоидная реакция возникала снова.
Нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия
На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следуют применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.
У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев, устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).
Артериальная гипотензия
Ингибиторы АПФ могут вызывать резкое снижение АД. Симптоматическая артериальная гипотензия редко развивается у больных без сопутствующих заболеваний. Риск чрезмерного снижения АД повышен у больных со сниженным ОЦК, что может отмечаться на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, гемодиализе, диарее и рвоте, а также у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии с высокой активностью ренина. У пациентов с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии необходимо тщательно контролировать АД, функцию почек и содержание калия в сыворотке крови во время терапии препаратом.
Подобный подход применяется и у больных со стенокардией и цереброваскулярными заболеваниями, у которых выраженная артериальная гипотензия может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.
В случае развития артериальной гипотензии пациент должен быть переведен в положение лежа на спине с приподнятыми ногами. При необходимости следует восполнить ОЦК при помощи в/в введения 0.9% раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приема препарата. После восстановления ОЦК и АД лечение может быть продолжено.
Митральный стеноз, аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
Как и другие ингибиторы АПФ, препарат должен с осторожностью назначаться пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также больным с митральным стенозом.
Нарушение функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин) рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприла и амлодипина. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и креатинина в сыворотке крови.
У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возможно повышение содержания мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно проходящее при отмене терапии. Чаще этот эффект отмечается у пациентов с почечной недостаточностью. Дополнительное наличие реноваскулярной гипертензии обуславливает повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у таких пациентов.
У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без признаков поражения сосудов почек возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, особенно при одновременном назначении периндоприла с диуретиком, обычно незначительное и преходящее. Чаще этот эффект отмечается у пациентов с предшествующим нарушением функции почек.
Печеночная недостаточность
В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата.
Этнические различия
У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек.
Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, возможно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.
Кашель
На фоне терапии ингибитором АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможном ятрогенном характере этого симптома.
Хирургическое вмешательство/общая анестезия
Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся обширному хирургическому вмешательству и/или общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, если применяются средства для общей анестезии с гипотензивным действием. Это связано с блокированием образования ангиотензина II на фоне компенсаторного повышения активности ренина. Если развитие артериальной гипотензии связано с описанным механизмом, следует увеличить объем циркулирующей плазмы. Рекомендуется предупредить хирурга/анестезиолога о том, что пациент принимает ингибиторы АПФ, и прекратить прием препарата за 24 ч до хирургического вмешательства.
Гиперкалиемия
Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. и периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон и его производное эплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей повареной соли, а также применение других препаратов, способствующих повышению содержание калия в плазме крови (например, гепарин). Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек.
Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям сердечного ритма. Если необходим одновременный прием периндоприла и указанных выше препаратов, лечение должно проводиться с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови.
Пациенты с сахарным диабетом
При назначении препарата пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови.
Амлодипин
Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.
Сердечная недостаточность
Лечение пациентов с сердечной недостаточностью следует проводить с осторожностью. При применении амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA возможно развитие отека легких. Блокаторы медленных кальциевых каналов, включая амлодипин, необходимо с осторожностью применять у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, в связи с возможным увеличением риска развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности.
Печеночная недостаточность
У пациентов с нарушением функции печени T1/2 и AUC амлодипина увеличивается. Прием амлодипина необходимо начать с наиболее низких доз и соблюдать меры предосторожности, как в начале лечения, так и при увеличении дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью повышать дозу следует постепенно, обеспечивая тщательный мониторинг клинического состояния.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T1/2 и снижаться клиренс амлодипина. Изменения доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.
У пациентов с нарушением функции почек необходим контроль состояния.
Почечная недостаточность
Пациенты с почечной недостаточностью могут принимать амлодипин в стандартных дозах. Изменения плазменных концентраций амлодипина не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа.
Вспомогательные вещества
Из-за наличия лактозы в составе препарата не следует назначать его пациентам с наследственной непереносимостью лактозы, лактазной недостаточностью и синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Хотя на фоне приема препарата какого-либо отрицательного влияния на способность к управлению автотранспортом или другими сложными механизмами не наблюдалось, однако вследствие возможного чрезмерного снижения АД, развития головокружения, сонливости и других побочных реакций следует соблюдать осторожность в перечисленных ситуациях, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.
Обсуждение
Общепризнано, что измерение уровня АД в домашних условиях — важнейшее дополнение к ИПВ [2, 3]. При этом подчеркивается, что для оптимизации динамического наблюдения СКАД эффективнее, чем суточное мониторирование АД (СМАД) [2]. Так, СКАД по сравнению со СМАД предоставляет данные за длительное время, позволяет оценить вариабельность АД в разные дни, более дешево, более доступно и его легче повторить [2]. Прогностическая значимость результатов домашнего измерения АД очень высока [2]. Так, домашнее АД сильнее, чем ИПВ, коррелирует с вызванным АГ поражением органов-мишеней, в частности с ГМЛЖ [16]. Ряд метаанализов проспективных исследований, проведенных в общей популяции, в первичном звене медицинской помощи и у больных АГ, свидетельствуют, что домашнее АД помогает гораздо точнее прогнозировать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, чем ИПВ [17, 18].
Поэтому крайне важными представляются полученные в настоящем субанализе данные, что на фоне лечения престансом утренние и вечерние значения САД и ДАД, согласно данным СКАД, существенно и статистически значимо уменьшаются на каждом следующем визите по сравнению с предыдущим, а целевой уровень АД по ДМАД в конце периода наблюдения отмечен почти в 80% случаев.
Не следует также забывать, что стандартное измерение АД (ИПВ) остается «золотым стандартом» диагностики и лечения АГ [2, 3]. Поэтому особого внимания заслуживает то, что целевых уровней АД при ИПВ достигли 93% больных рассматриваемой в настоящем субанализе выборки. Перевод больных на фиксированную комбинацию периндоприла аргинин/амлодипин уже начиная со 2-го визита приводил к значительному снижению САД и ДАД при ИПВ и в дальнейшем этот эффект увеличивался от визита к визиту. Следовательно, можно сделать вывод, что престанс в условиях клинической практики демонстрирует очень хороший антигипертензивный эффект, и это подтверждается данными как ИПВ, так и ДМАД.
В последние годы значительно вырос интерес к повышенной вариабельности АД как ФР развития ССО, церебральных и почечных осложнений, а также смерти от ССЗ [4—7]. Существуют разные виды вариабельности АД и, хотя общепризнанной классификации нет, обычно вариабельность подразделяют на краткосрочную и долгосрочную [19], хотя некоторые авторы выделяют и среднесрочную вариабельность АД [20]. Согласно различным классификациям вариабельность АД в разные дни относят либо к долгосрочной [19], либо к среднесрочной [20]. Вариабельность А.Д. в разные дни определяется на основании результатов СКАД, в том числе отдельно для утренних и вечерних измерений [21, 22]. Повышенная вариабельность АД (САД и ДАД) в разные дни является независимым прогностическим фактором смерти от ССЗ, а повышенная вариабельность САД — инсульта [23]. Согласно результатам финского исследования [22] вариабельность САД и/или ДАД в разные дни, утреннего САД и ДАД, различия между утренними и вечерними значениями САД и ДАД являлись независимыми предикторами смерти от любых заболеваний и риска развития фатальных и нефатальных ССО. Выявлена также прогностическая значимость вариабельности ДАД в вечернее время в отношении общей смертности [22]. В свете изложенного крайне важным представляется, что терапия престансом в условиях клинической практики приводила к достоверному снижению всех параметров, характеризующих вариабельность АД по СКАД.
Прогростическая значимость вариабельности АД между визитами не вызывает сомнений [4, 5, 19, 20]. Результаты исследования NHANES III (The National Health and Nutrition Examination Survey) [5] с участием 956 обследованных продемонстрировали, что вариабельность САД между визитами >4,80 мм рт.ст. ассоциируется с 57% повышением общей смертности. В настоящем субанализе зафиксировано, что лечение престансом позволяет достоверно снизить вариабельность САД между визитами до уровня менее 4,8 мм рт.ст. (в конце периода наблюдения она составила в среднем 3,8 мм рт.ст.). Снижение вариабельности САД между визитами на фоне лечения престансом обнаружено ранее и в других российских исследованиях, выполненных в условиях клинической практики [24, 25].
