Таблетки Апровель: инструкция по применению и цена

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Антагонист рецепторов ангиотензина II. Вызывает увеличение ренина и ангиотензина II в крови и снижение концентрации альдостерона. Концентрация калия в крови не меняется. Дозозависимо снижает АД, но при применении выше 900 мг/сут увеличение гипотензивного действия незначительно. Снижение АД наблюдается через 3–6 ч, эффект сохраняется 24 ч. Гипотензивное действие нарастает 1–2 нед., и максимальное обнаруживается через 1-1,5 месяца. Эффективность не зависит от пола. Препарат не влияет на уровень мочевой кислоты в крови. Синдрома отмены не отмечается.

Ирбесартан не влияет на функцию почек у больных с диабетической нефропатией, гломерулонефритом, поэтому является препаратом выбора у этих пациентов.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается, биодоступность 60-80%. Максимальная концентрация определяется в крови через 1,5-2 ч, равновесная — через 3 дня. Связывается с белками на 96%.

Метаболизируется системой цитохрома Р450 CYP2C9 печени. Выводится печенью и почками. T1/2 составляет 11–14 ч. Пациентам с нарушением функции этих органов, а также пожилым лицам коррекция дозы не проводится.

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти и нетрудоспособности. Одно из первых мест в ряду кардиоваскулярной патологии принадлежит артериальной гипертензии (АГ), которая в настоящее время обусловливает 5,8 % всех летальных исходов. Около 50 млн, или 20 %, взрослого населения США страдают артериальной гипертензией, критериями которой считаются среднее систолическое давление (САД) ≥ 140 мм рт. ст., среднее диастолическое давление (ДАД) ≥ 90 мм рт. ст. или необходимость постоянного приема антигипертензивных препаратов. Течение заболевания не контролируется у 40–70 % больных различного возраста [1].

АГ – основная причина поражений органов-мишеней: сердца, мозга и почек. Характерными атрибутами АГ являются такие заболевания, как сердечная и почечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт и расслаивающая аневризма аорты [4]. По данным Американской ассоциации сердца (AHA), АГ – один из основных факторов риска развития инсульта, частота которого за последние 3 года выросла в США приблизительно на 10 %. Чтобы предотвратить дальнейшее нарастание этой тенденции, AHA настаивает на усилении контроля за лечением гипертензии.

К сожалению, современная антигипертензивная терапия, несмотря на доказанное влияние на смертность от АГ, лишь у части больных обеспечивает эффективный контроль АД. Считается, что среди больных, получающих медикаментозное лечение, нормализация АД (САД

Точное выполнение больными врачебных предписаний и их приверженность лечению являются обязательными условиями достижения контроля АГ [2]. Кроме того, эти факторы влияют на стоимость лечения. Различный профиль побочных эффектов современных антигипертензивных средств, таких как диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы кальциевых каналов, может ограничивать приверженность больных лечению и, следовательно, общую эффективность терапии. Было показано, что вероятность прекращения лечения больным обусловлена препаратом, назначаемым для начальной терапии, что отражает, вероятно, различную переносимость антигипертензивных средств. Анализ более 3 млн назначений гипотензивных препаратов продемонстрировал, что только 26 % больных, начавших лечение с ингибиторов АПФ, продолжали принимать их на 5 году лечения, а для блокаторов кальциевых каналов, диуретиков и бета-адреноблокаторов указанный показатель был еще ниже (20, 19 и 16 % соответственно). Из этого следует, что чрезвычайно важной задачей терапии является достижение наиболее точного выполнения больными врачебных назначений за счет благоприятного соотношения эффективность/переносимость лечения, что, несомненно, влияет на контроль за течением заболевания в целом.

В последние годы органы здравоохранения многих стран озабочены широким распространением сахарного диабета (СД), особенно 2 типа, на долю которого приходится 97 % всех случаев СД. Если в 2000 г. во всем мире насчитывалось 115 млн больных СД 2 типа, то к 2025 г. их число, согласно прогнозам, достигнет 300 млн [3, 4]. Известно, что СД может приводить к развитию ИБС, поражениям периферических артерий, гангрене нижних конечностей, инсульту, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии с возможным развитием почечной недостаточности и т. д. В России СД страдают, по данным Российского эндокринологического центра, примерно 4,2 % населения.

Известно, что у 39 % больных АГ выявляется СД 2 типа, и, напротив, у 71 % пациентов с СД 2 типа имеет место АГ. Установлено также, что 30–75 % осложнений СД ассоциируются с АГ. СД 2 типа является одной из основных причин развития почечных нарушений, которые, по данным специалистов США, определяются у 43 % вновь выявленных больных. Примерно у 10–40 % пациентов с СД 2 типа в дальнейшем развивается хроническое почечное заболевание, часто требующее проведения гемодиализа.

Ирбесартан является блокатором рецепторов ангиотензина II (АII) и характеризуется высокой селективностью и необратимой блокадой рецепторов AТ1, а его профиль эффективности и переносимости способствует повышению приверженности больных лечению. Эффективность ирбесартана возрастает с увеличением дозы, в то время как переносимость для различных дозировок остается такой же, как и для плацебо. Ирбесартан (Апровель) был разработан в исследовательском центре компании Санофи. Этот препарат широко изучен в клинических исследованиях.

Ирбесартан понижает АД, блокируя ренин-ангиотензиновую систему (РАС) на уровне рецепторов АII. РАС является ключевым регулятором АД и гомеостаза натрия. Эффекты РАС реализуются как на клеточном, так и на органном уровне через различные физиологические и патофизиологические механизмы.

Функция РАС определяется каскадом субстрат-ферментных взаимодействий, начинающихся с образования ангиотензина в печени. Ренин, секретирующийся клетками юкстагломерулярного аппарата почек, превращает ангиотензиноген в ангиотензин I (АI) – неактивный декапептид. В последующем АПФ обеспечивает превращение АI в многофункциональный пептид АII. Физиологические эффекты АII включают повышение АД, вазоконстрикцию, стимуляцию реабсорбции натрия в почках, высвобождение альдостерона, отрицательную обратную связь для высвобождения ренина и вазопрессина, стимуляцию чувства жажды, выброс катехоламинов из надпочечников и нервных окончаний, высвобождение простагландинов. РАС также является медиатором метаболической, инотропной активности и процессов гипертрофии миокарда. АII играет важную роль в патофизиологии таких клинических состояний, как эссенциальная АГ, почечная АГ, застойная сердечная недостаточность, коронарная недостаточность и различные заболевания почек, протекающие с альбуминурией.

АII связывается с рецепторами подтипов AT1 и AT2. Через AT1-рецепторы опосредуются все известные эффекты АII, способствующие развитию АГ. АТ2-рецепторы обнаружены в тканях плода, незрелом мозге, ранах кожи и атрезированных фолликулах яичников, и предположительно они вовлечены в процессы роста и созревания. Однако физиологические функции этих рецепторов остаются неясными, в частности неизвестна их роль в регуляции АД. Недавние исследования, выполненные на культурах клеток, показали, что активация AT2-рецепторов под воздействием АII ингибирует рост клеток эндотелия и гладкомышечных клеток сосудистой стенки [6, 7].

В связи с тем что РАС, вероятно, вовлечена в развитие АГ и ее осложнений, блокирование каскадных реакций этой системы было предметом многих фармакологических исследований. Как оказалось, адреноблокаторы могут косвенным образом обрывать каскад, ингибируя симпатическую стимуляцию образования и освобождения ренина [15]. Ингибиторы АПФ блокируют превращение АI в AII. Более полная блокада РАС может быть обеспечена либо ингибиторами ренина, либо блокаторами рецепторов AII. Хотя ингибиторы ренина предотвращают синтез AII, разработать лекарственные средства с таким механизмом действия для клинического использования пока не удалось вследствие их неадекватной биодоступности при приеме внутрь.

Ингибирование АПФ отличается от блокады AT1-рецепторов рядом важных моментов. Хотя высокие дозы ингибиторов АПФ подавляют превращение АI в АII, могут существовать и альтернативные пути такой трансформации. В отличие от ингибирования АПФ, блокада AT1-рецепторов полностью подавляет действие АII на рецепторном уровне. Еще одно важное различие определяется эффектами ингибиторов АПФ за пределами РАС. АПФ идентичен киназе II – ферменту, осуществляющему деградацию брадикинина, поэтому ингибиторы АПФ, блокируя киназу II, способствуют накоплению брадикинина.

Блокада киназы II, накопление брадикинина, нейротензина, мет-энкефалина и субстанции Р, наблюдаемые при применении ингибиторов АПФ [16], могут иметь большое значение в развитии таких побочных эффектов, как кашель и, возможно, ангионевротический отек. Эти побочные эффекты не встречаются при полной блокаде действия АII.

Изучение гипотензивного эффекта ирбесартана у здоровых добровольцев-мужчин показало, что однократный прием этого препарата в дозе 150–300 мг обеспечивает полную блокаду прессорного действия АII через 2–4 часа после приема; 24-часовое снижение ДАД после применения 25–300 мг ирбесартана наблюдали у 30–70 % добровольцев.

В рандомизированных фармакодинамических перекрестных исследованиях у здоровых добровольцев изучали блокирующий эффект эквивалентных доз ирбесартана, валсартана и лозартана на ДАД в условиях введения экзогенного ангиотензина II. Действие ирбесартана и валсартана было максимальным через 4 часа, лозартана – через 10 часов. Действие ирберсартана на ДАД в течение 24 часов было достоверно более выраженным, чем валсартана и лозартана. С кандесартаном ирбесартан оказывал примерно одинаковый эффект.

Изменения времени, необходимого для достижения стойкого снижения АД у больных АГ при приеме ирбесартана, демонстрирует прогрессирование антигипертензивного эффекта препарата после начала ежедневного приема. Гипотензивный эффект наблюдался уже через несколько часов после приема первой дозы ирбесартана, стабилизировался в течение 1–2 недель и достигал максимума к 4–6 неделе лечения. При приеме препарата в дозах 150 и 300 мг один раз в сутки коэффициент Т/Р (отношение остаточного гипотензивного эффекта к пиковому) для ДАД был выше 60 %, что соответствует плавному 24-часовому эффекту.

В дозе 150 мг при приеме один раз в сутки ирбесартан обеспечивал оптимальное действие на величину АД в течение 24 часов в амбулаторных условиях.

В 8-недельном двойном слепом исследовании эффективность и безопасность ирбесартана при приеме внутрь в дозах 75 мг раз в день, 150 мг раз в день и 75 мг 2 раза в день оценивались по данным 24-часового амбулаторного мониторирования АД в сравнении с плацебо у пациентов с мягкой и умеренной АГ (ДАД 95–110 мм рт. ст., при 24-часовом мониторировании > 85 мм рт. ст.). Снижение среднего суточного АД было клинически и статистически значимым во всех трех группах больных. Одинаковый гипотензивный эффект отмечался при назначении ирбесартана в дозах 75 мг 2 раза в сутки и 150 мг раз в сутки, что указывает на отсутствие преимуществ при двукратном приеме препарата на протяжении суток. Все три режима назначения ирбесартана хорошо переносились больными. В дозе 150 мг раз в сутки препарат обеспечивал клинически значимое постоянное снижение АД на протяжении 24 часов с наиболее высоким отношением Т/Р.

Мета-анализ результатов 7 плацебо-контролируемых исследований эффективности ирбесартана показал одинаковую степень снижения САД и ДАД от исходного уровня у мужчин и у женщин. Анализ эффективности препарата в зависимости от возраста продемонстрировал идентичные значения пикового и остаточного эффектов препарата у пожилых и более молодых пациентов, что было подтверждено в долгосрочных открытых исследованиях. Гипотензивный эффект ирбесартана проявлялся независимо от расовой принадлежности больных, хотя у чернокожих пациентов (низкорениновая популяция) он был несколько менее выраженным.

Ирбесартан оказывает гипотензивное действие у пациентов с любой степенью АГ. При анализе результатов плацебо-контролируемых исследований больные АГ были разделены на 2 группы: с мягкой или умеренной или тяжелой АГ в зависимости от исходного ДАД (

Показано, что ирбесартан обеспечивает эффективный контроль уровня АД у больных АГ и при наличии у них почечной недостаточности. В открытом неконтролируемом исследовании больные АГ с нарушением функции почек были разделены на группы в зависимости от степени почечной недостаточности: умеренная, тяжелая (клиренс креатинина 30–60 мл/мин и

В ряде рандомизированных исследований антигипертензивный эффект ирбесартана у больных мягкой и умеренной АГ (ДАД 95–110 мм рт. ст.) сравнивался с действием атенолола, эналаприла и амлодипина. Исследования не различались по числу пациентов (около 100 в каждой группе лечения), распределению больных по полу, возрасту, расовой принадлежности и тяжести АГ. Снижение АД по сравнению с исходным уровнем и доли пациентов с нормализацией АД в процессе лечения ирбесартаном (ДАД

В 24-недельном двойном слепом исследовании лечение ирбесартаном (75 мг/сут с титрованием дозы до 150 мг/сут) обеспечивало гипотензивный эффект, сопоставимый с таковым атенолола (50 мг/сут с титрованием дозы до 100 мг/сут), однако число больных, ответивших на терапию ирбесартаном к 12 неделе лечения, было выше (72 и 63 % соответственно). Частота сердечных сокращений в группе больных, получавших ирбесартан, не менялась, но, как и ожидалось, снизилась в группе атенолола. В исследовании было показано, что ирбесартан, по крайней мере, не уступая атенололу по гипотензивному эффекту, превосходил его с точки зрения переносимости.

В другом исследовании ирбесартан (75 мг/сут с возможным титрованием дозы до 150–300 мг/сут) сравнивался с ингибитором АПФ эналаприлом, применявшимся в полном диапазоне терапевтических доз (10 мг/сут с титрованием дозы до 20–40 мг/сут). Оба препарата существенно снижали АД при отсутствии достоверных различий в эффективности. Доли больных, у которых удалось добиться нормализации АД (ДАД

Еще в одном исследовании ирбесартан сравнивался с эналаприлом у больных с тяжелой АГ (исходное ДАД – 115–130 мм рт. ст.). Результаты измерения АД на 12 неделе лечения показали, что назначение ирбесартана (150 мг/сут с возможным титрованием дозы до 300 мг/сут) с последующим добавлением к терапии гидрохлоротиазида и затем атенолола и/или нифедипина было сопоставимо по эффективности с эналаприлом (20–40 мг/сут) в сочетании с теми же дополнительными препаратами. В обеих группах АД снижалось на 40/30 мм рт. ст. в конце междозового интервала и на 45/36 мм рт. ст. на пике действия (через 3 часа после приема). На 12 неделе АД нормализовалось у 59 % больных, получавших ирбесартан, и у 57 % – в группе эналаприла. У пациентов, завершивших 12 неделю исследования, АД нормализовалось быстрее при лечении ирбесартаном. С другой стороны, больным, получавшим эналаприл, чаще требовалось назначение 3 и более препаратов. Частота кашля как побочного эффекта терапии была достоверно выше в группе эналаприла (13 против 2 %; р

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ирбесартан в дозе 300 мг превосходил по гипотензивной эффективности лозартан в дозе 100 мг. Через 8 недель терапии ирбесартан 300 мг, ирбесартан 150 мг и лозартан 100 мг снижали ДАД на 11,6; 9,7 и 8 мм рт. ст. от исходного уровня соответственно. Различия между гипотензивными эффектами ирбесартана 300 мг и лозартана 100 мг были достоверными начиная с 1 недели лечения. Снижение САД к 8 неделе терапии при использовании ирбесартана 300 мг также было более выраженным. К этому сроку на лечение ирбесартаном в дозах 300 и 150 мг и лозартаном в дозе 100 мг ответили соответственно 63, 60 и 56 % больных [10]. Оба препарата хорошо переносились. Частота побочных эффектов и отмены препарата вследствие побочных эффектов была сопоставимой при применении лозартана (57 и 3,6 %) и плацебо (53 и 3,4 %). Реже эти явления встречались при лечении ирбесартаном: частота побочных эффектов при применении этого препарата в дозе 300 мг и его отмены составляла 44 и 1,4 % соответственно.

Сопоставимую с амлодипином эффективность ирбесартан продемонстрировал в пилотном исследовании у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией и АГ (САД ≥ 135 мм рт. ст., ДАД ≥ 85 мм рт. ст.). В этом 12-недельном рандомизированном исследовании ирбесартан назначался в суточной дозе 75–300 мг 1 раз в день 24 больным, амлодипин в суточной дозе 2,5–10 мг 1 раз в день – 23 пациентам (первоначальные дозы могли удваиваться на 4 и 8 неделях). Клинические характеристики больных обеих групп, включая длительность СД, были идентичными.

Оба варианта лечения приводили к сопоставимому снижению ДАД в соответствующие сроки, хотя среднее снижение САД было несколько более выраженным при использовании амлодипина. Ирбесартан снижал выделение белка с мочой на 8,5 % от исходных значений, в то время как амлодипин увеличивал этот показатель на 19,7 %. Несмотря на сходное гипотензивное действие препаратов, при использовании ирбесартана клиренс креатинина увеличивался, а при применении амлодипина – снижался. Различие в изменении клиренса креатинина при лечении ирбесартаном и амлодипином было статистически значимым (р

Установлено, что у половины больных СД 2 типа через 5–10 лет от начала заболевания выявляется протеинурия. Кроме того, известно, что в развитых странах пациентам с тяжелой почечной недостаточностью в 2/3 случаев проводится регулярный гемодиализ, а каждому третьему больному производится трансплантация почки. Таким образом, для государства бремя расходов, обусловленных почечной недостаточностью, огромно. Так, в США на лечение тяжелой почечной недостаточности ежегодно затрачивается 15 млрд долларов, в т. ч. на одного пациента с СД 2 типа – 59 тыс. Смертность от почечной недостаточности, обусловленной диабетической нефропатией, в 1,5–2 раза выше, чем среди больных без СД, только 20 % пациентов с СД и тяжелой почечной недостаточностью живут более 5 лет от начала проведения гемодиализа [10]. Все это делает чрезвычайно актуальной проблему предупреждения развития новых случаев СД 2 типа и диабетической нефропатии. В последние годы активно изучается возможность использования с этой целью блокаторов РАС – ингибиторов АПФ и антагонистов АII, в т. ч. у больных АГ.

В исследовании LIFE [11] через год после начала применения лозартана и атенолола у больных АГ не отмечалось различий в частоте выявления новых случаев СД 2 типа, однако к концу исследования (в среднем через 4,8 года) риск возникновения СД в группе лозартана был на 25 % ниже, чем в группе атенолола (р

В завершившемся недавно более крупном исследовании VALUE [13], включавшем 15 245 больных АГ, получавших валсартан или амлодипин, риск развития СД при терапии антагонистом АII был на 23 % ниже, чем при лечении антагонистом кальция (р

В небольшом исследовании ALPINE больные АГ в течение года получали кандесартан в дополнение к фелодипину или гидрохлоротиазид в сочетании с атенололом. Число случаев СД 2 типа в группе кандесартана к концу исследования оказалось меньше, чем в группе гидрохлоротиазиды. При применении кандесартана были обнаружены благоприятные изменения в уровнях глюкозы и инсулина.

Учитывая наличие у ирбесартана ренопротективных свойств, Pohler и соавт. провели пилотное исследование, в котором этот препарат назначался больным АГ в сочетании с СД 2 типа и диабетической нефропатией в течение 12 месяцев. Было показано, что ирбесартан на 9 % снижает уровень протеинурии. Более крупное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по близкому протоколу было выполнено в рамках программы PRIME [13].

В исследование IRMA-2 (Irbesartan Microаlbuminuria Type 2 Diabetic Study) было включено 590 больных, страдавших АГ и СД 2 типа с начальной стадией почечного поражения (микроальбуминурия 20–200 мг/мин) и нормальным уровнем креатинина крови. Около 400 пациентов получали ирбесартан по 150 или 300 мг/сут, 201 – плацебо [14].

Ирбесартан в обеих дозах снижал САД и ДАД, причем при его применении в дозе 150 мг/сут дополнительные антигипертензивные средства назначались 45 % пациентов, а в дозе 300 мг/сут – 43 % больных. В группе плацебо назначение других антигипертензивных средств (диуретиков, бета-адреноблокаторов или антагонистов кальция) требовалось в 56 % случаев. Нормализацию скорости мочевой экскреции альбумина наблюдали у 21 % больных контрольной группы и 34 % пациентов, получавших ирбесартан в дозе 300 мг/сут. Следует отметить, что в одном из небольших исследований ирбесартан сходным образом снижал уровень протеинурии у больных АГ или с нормальным АД.

Продолжением исследования IRMA-2 стало более масштабное исследование IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial), в которое были включены 1714 пациентов с АГ и СД 2 типа, у которых имели место протеинурия более 900 мг/сут и повышение уровня креатинина. Больные были рандомизированы к приему ирбесартана 300 мг/сут, амлодипина 10 мг/сут или плацебо. Средняя продолжительность наблюдения за пациентами составляла 2,6 лет.

Первичными конечными точками в исследовании IDNT были: удвоение уровня креатинина в крови, развитие терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа или трансплантации почек, все случаи смерти. Кроме того, оценивался комбинированный риск фатальных и нефатальных сосудистых катастроф, включая требующую госпитализации сердечную недостаточность, инсульт, ампутации нижних конечностей.

Удвоение уровня креатинина при приеме ирбесартана наблюдали у 17 % больных, а в группах амлодипина и плацебо – у 25 и 24 % пациентов соответственно. Таким образом, относительный риск достижения этой конечной точки в группе ирбесартана был на 33 % (р = 0,003) и 37 % (р

Риск развития терминальной почечной недостаточности в группе больных, получавших ирбесартан, был на 23 % ниже, чем при приеме амлодипина и плацебо. Среднегодовая скорость изменения клубочковой фильтрации при применении ирбесартана была наименьшей. Снижение уровня протеинурии было отмечено у 33 % больных, получавших ирбесартан, против 6 и 10 % в группах амлодипина и плацебо соответственно.

Комбинированная частота кардиоваскулярных осложнений в группе ирбесартана была несколько ниже, чем в группах амлодипина и плацебо.

Сопоставление данных, полученных в исследовании IDNT, с результатами близкого по дизайну исследования RENAAL [17], в котором использовался лозартан, позволяют сравнить эффективность двух ингибиторов рецепторов АII. В частности, было показано, что в сравнении с группой плацебо относительный риск удвоения уровня креатинина, развития терминальной почечной недостаточности или смерти снижался при применении лозартана на 16 % (р = 0,02), а при использовании ирбесартана – на 20 % (р = 0,02). Раздельный анализ исходов показал, что риск удвоения уровня креатинина при лечении лозартаном снижался на 25 % (р = 0,005), а при терапии ирбесартаном – на 33 % (р = 0,003). В настоящее время продолжаются или только что завершились крупные исследования с использованием ирбесартана (Апровеля) по предупреждению поражений почек при АГ и АГ в сочетании с СД 2 типа, данные о которых представлены в таблице. Можно надеяться, что результаты этих многоцентровых исследований, публикация которых ожидается в ближайшее время, пополнят доказательную базу использования антагонистов рецепторов АII c целью предупреждения поражений почек как у больных с изолированной АГ, так и при сочетании АГ с СД 2 типа.

Показания к применению

Апровель применяется при:

первичной гипертензии;
вторичной гипертензии;
поражениях почек при сахарном диабете и других заболеваниях.

С осторожностью назначается при гипонатриемии, стенозе аортального клапана, стенозе почечных артерий, ишемической болезни сердца, тяжелой печеночной и почечной недостаточности.

Инструкция по применению Апровеля (Способ и дозировка)

Таблетку принимают внутрь, не разжевывая. Лечение начинают со 150 мг 1 раз в сутки, эта доза обеспечивает контроль АД 24 часа. При неэффективности доза повышается до 300 мг.

При сахарном диабете II типа с артериальной гипертензией назначается сначала 150 мг/сут с увеличением до 300 мг, поскольку эта доза является более предпочтительной при лечении нефропатии. Лицам старше 75 лет и пациентам на гемодиализе препарат назначается в начальной дозе 75 мг. Назначение диуретика усиливает действие препарата.

Препарат Ко Апровель представляет собой комбинацию Ирбесартан + гидрохлоротиазид в дозировках 150 мг/12,5 мг и 300 мг/12,5 мг.

Инструкция по применению Апровеля содержит информацию о том, что нарушение функции почек и печени у больных не требует корректировки дозы.

Инструкция по применению АПРОВЕЛЬ (APROVEL)

Механизм действия

При приёме внутрь ирбесартан является активным селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT1). Он блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, реализующиеся через рецептор типа AT1, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Специфическое антагонистическое действие в отношении рецепторов ангиотензина II (AT1) приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II и к снижению концентрации альдостерона в плазме крови. При применении рекомендованных доз препарата концентрация иона калия в сыворотке крови существенно не меняется. Ирбесартан не подавляет кининазу II. Для проявления своего эффекта ирбесартан не требует метаболической активации.

Гипертензия

Ирбесартан дозозависимо (при применении до 900 мг/сут) снижает АД при минимальном изменении частоты сердечных сокращений.

Максимальное снижение АД достигается через 3-6 ч после приема препарата внутрь, и гипотензивный эффект сохраняется, по крайней мере, на протяжении 24 ч. Через 24 ч после приема рекомендованных доз снижение АД составляет 50-70% по сравнению с максимальным ответом диастолического и систолического АД. При использовании препарата в суточной дозе 150-300 мг через 24 ч после однократного приема среднее снижение АД (в положении лежа или сидя) составиляет 8-13/5-8 мм рт.ст. (систолическое/диастолическое АД) по сравнению с плацебо.

Гипотензивное действие препарата Апровель развивается в течение 1-2 недель, а максимальный терапевтический эффект достигается к 4-6 неделям после начала речения. Антигипертензивный эффект сохраняется в условиях длительного лечения. После прекращения лечения АД постепенно возвращается ,к исходной величине, синдрома отмены не наблюдалось.

Гипотензивные эффекты ирбесартана и диуретиков тиазидного типа носят аддитивный характер. У больных, у которых не удается контролировать АД при монотерапии ирбесартаном, назначение небольших доз гидрохлоротиазида (12.5 мг) приводит к дополнительному снижению АД.

Ирбесартан не оказывает влияния на содержание мочевой кислоты в сыворотке крови, или на выделение мочевой кислоты с мочой.

Дети и подростки

Снижение АД с помощью запланированных оттитрованных доз ирбесартана, равных 0.5 мг/кг (низкая), 1.5 мг/кг (средняя) и 4.5 мг/кг (высокая), изучали на протяжении 3 недель на 318 больных детского и подросткового возраста (от 6 до 16 лет) с гипертензией или риском её развития (диабет, гипертония в семейном анамнезе). По истечении 3-недельного периода среднее снижение переменной первичной эффективности по отношению к исходному уровню — низшее установившееся систолическое давление крови (УСДК) — составляло 11.7 мм рт.ст. (низкая доза), 9.3 мм рт.ст (средняя доза) и 13.2 мм рт.ст. (высокая доза). Существенной разницы между дозами не замечено. Скорректированное среднее изменение низшего установившегося диастолического давления крови (УДДК) было следующим:

3.8 мм рт.ст (низкая доза), 3.2 мм рт.ст. (средняя доза) и 5.6 мм рт.ст. (высокая доза). В ходе последующего 2-недельного периода, в котором больные были рандомизированы в группы действующего вещества и плацебо, у больных с плацебо УСДК и УДДК возросли на 2,4 мм рт.ст и 2.0 мм рт.ст по сравнению с +0.1 и -0.3 мм рт.ст, соответственно, отмечавшихся у больных, получавших все указанные дозы ирбесартана.

Гипертензия и сахарный диабет 2 типа с заболеванием почек

Клиническое исследование IDNT(«Ирбесартан при диабетической нефропатии») показало, что ирбесартан замедляет прогрессирование поражения почек у больных с хронической почечной недостаточностью и выраженной протеинурией. IDNTявляется двойным слепым контролированным клиническим исследованием заболеваемости и смертности, в котором действие Апровеля сравнивается с действием амлодипина и плацебо. У 1715 больных сахарным диабетом 2 типа с гипертензией, протеинурией ≥900 мг/сут и уровнем креатинина в сыворотке от 1.0 до 3.0 мг/дл, изучали длительное (в среднем 2.6 года) влияние Апровеля на прогрессирование болезни почек и смертность. Дозы титровали от 75 мг до поддерживающей дозы 300 мг, дозы амлодипина — от 2.5 мг до 10 мг и плацебо — в зависимости от индивидуальной переносимости. Во всех группах больные получали по 2-4 антигипертензивных препарата (например, диуретики, бета-блокаторы, альфа-блокаторы) для достижения предварительно оговорённого, желательного АД ≥135/85 мм рт.ст. или снижения систолического давления на 10 мм рт.ст., если исходное давление было выше 160 мм рт.ст. В группе плацебо шестьдесят процентов (60%) больных достигли требуемого уровня давления, а в группах ирбесартана и амлодипина — 76% и 78% больных, соответственно. Апровель существенно снижал относительный риск двукратного повышения уровня креатинина в сыворотке, развития терминальной стадии почечной недостаточности или смертности по любым причинам. Только около 33% больных из группы Апровеля достигли комбинированного почечного первичного конечного показателя, по сравнению с 39% и 41% в группах плацебо и амлодипина [20% относительное снижение риска против плацебо (р=0.024) и 23% — против амлодипина (р=0.006)].

При анализе отдельных компонентов первичной конечной точки не было замечено влияния на смертность по любым причинам, тогда как отмечались положительная тенденция в сторону уменьшения терминальной почечной недостаточности и существенное снижение удвоения уровня креатинина в сыворотке.

Терапевтический эффект оценивали по подгруппам, выделенным по половой, расовой, возрастной принадлежности, продолжительности диабета, исходному АД, уровню креатинина в сыворотке и скорости выведения альбумина. В подгруппах больных женского пола и негроидной расы, представлявших 32% и 26% общей, исследуемой популяции, ренопротективное действие не было очевидным, хотя, судя по доверительным интервалам, оно не исключено. Что касается вторичной конечной точки (летальных и нелетальных сердечно-сосудистых изменений) различий между тремя группами в общей популяции не было, хотя в группе ирбесартана у женщин наблюдали учащение нелетального инфаркта миокарда, а у мужчин снижение частоты нелетального инфаркта миокарда, по сравнению с терапевтическим режимом, основанном на плацебо. Учащение случаев нелетального инфаркта миокарда и инсульта наблюдали у женщин, принимавших ирбесартан, при сравнении с режимом, включавшим амлодипин, тогда как частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности снизилась в общей популяции. Однако, должного объяснения этим явлениям, наблюдавшимся у женщин, найдено не было.

Испытание IRMA 2 («Влияние ирбесартана на микроальбуминурию у больных гипертензией, страдавших сахарным диабетом 2 типа») показало, что у больных с микроальбуминурией прием Апровеля в суточной дозе 300 мг замедляет переход микроальбуминурии в выраженную протеинурию. IRMA 2 являлось двойным слепым, плацебо контролированным клиническим исследованием, проведенным с участием 590 больных сахарным диабетом 2 типа с микроальбуминурией (30-300 мг/сут) и нормальной почечной функцией (уровень креатинина в сыворотке ≤1.5 мг/дл у мужчин и <1.1 мг/дл у женщин). В исследовании изучали отдалённые (2 года) эффекты Апровеля на прогрессирование в клиническую (выраженную) протеинурию (скорость выведения альбумина с мочой (СВАМ) >300 мг/сут и увеличения СВАМ не менее чем на 30% по сравнению с исходным). Желательное артериальное давление равнялось ≥135/85 мм рт.ст. Для достижения желательного АД, в случае необходимости применяли дополнительные антигипертензивные препараты (за исключением ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II и дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов). Несмотря на то, что во всех терапевтических группах было достигнуто схожее АД, в группе 300 мг Апровеля выраженная протеинурия развилась у меньшего количества больных (5.2%), нежели в группе плацебо (14.9%) и в группе Апровеля 150 мг (9.7%), демонстрируя 70% снижение относительного риска (при применении более высокой (300 мг) суточной дозы) в сравнении с плацебо (р=0.0004). В течение первых трёх месяцев лечения одновременного улучшения гломерулярной фильтрации (СГФ) не наблюдалось. Замедление прогрессирования клинической протеинурии было очевидным уже через три месяца, оно сохранялось в течение 2 лет. Восстановление функции почек до уровня нормоальбуминурии (<30 мг/сут) в группе 300 мг Апровеля наблюдалась чаще (34%), чем в группе плацебо (21%).

Данные преклинических испытаний безопасности

Признаков системной или органной токсичности при применении клинически значимых доз не было. В преклинических исследованиях безопасности высокие дозы ирбесартана (≥250 мг/кг/сут для крыс и ≥100 мг/кг/сут для макак) привели к ухудшению параметров эритроцитов (число, гемоглобин, гематокрит).

При очень высоких дозах (≥500 мг/кг/сут) ирбесартан вызывал дегенеративные изменения в почках крыс и макак (такие как интерстициальный нефрит, тубулярная дистензия, базофильные почечные канальцы, повышение концентрации. мочевины и креатинина в плазме), они считаются вторичным (после гипотензивного) эффектом лекарственного средства, ведущим к снижению почечной перфузии. Более того, ирбесартан индуцировал гиперплазию либо гипертрофию юкстагломерулярных клеток (у крыс при дозе ≥90 мг/кг/сут, у макак ≥10 мг/кг/сут). Все эти изменения считались следствием фармакологического действия ирбесартана. При терапевтических дозах ирбесартана гиперплазия и гипертрофия почечных юкстагломерулярных клеток человека не имеет какого-либо значения.

Признаков мутагенности, кластогенности или канцерогенное не наблюдалось.

Исследования действия ирбесартана на животных выявили временные токсические эффекты на плод крыс (увеличение полости почечной лоханки, гидроуретер и подкожный отек), разрешившиеся после рождения. У кроликов отмечались выкидыши или ранняя резорбция при дозах, вызывающих значительную токсичность у матери, включая смертность. Тератогенного эффекта у крыс и кроликов не наблюдалось.

Взаимодействие

Апровель при применении с препаратами калия может вызвать увеличение калия в крови. Тиазидные диуретики усиливают его гипотензивное действие.

Препараты, содержащие алискирен, нельзя применять совместно с Апровелем при сахарном диабете или почечной недостаточности, поскольку имеется высокий риск значительного снижения АД, нарушения функции почек и возникновения гиперкалиемии.

При применении с препаратами лития рекомендуется контроль лития в крови.

НПВС ослабляют гипотензивный эффект, увеличивают уровень калия и риск появления нарушений функции почек.

Ирбесартан не влияет на фармакокинетику дигоксина.

Апровель, 300 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 14 шт.

Ирбесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT1). Ирбесартан не требует метаболической активации для приобретения фармакологической активности. Ангиотензин II является важным компонентом РААС и вовлечен в патогенез развития артериальной гипертензии, а также гомеостаз натрия.

Блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза, в т.ч. его сильно выраженные сосудосуживающий и альдостероносекретирующий эффекты, реализующиеся через рецепторы типа AT1, расположенные на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и в коре надпочечников. Он не обладает агонистической активностью к AT1-рецепторам и имеет гораздо большее (более чем в 8500 раз) сродство к AT1-рецепторам, чем к AT2-рецепторами (рецепторы, не связанные с регуляцией работы ССС).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ) и не влияет на рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции АД и гомеостаза натрия. Блокирование ирбесартаном AT1-рецепторов прерывает цепь обратной связи в системе ренин-ангиотензин, что приводит к увеличению плазменных концентраций ренина и ангиотензина II. После приема ирбесартана в рекомендуемых дозах плазменная концентрация альдостерона снижается, не оказывая при этом существенное влияние на содержание калия в сыворотке крови (среднее значение его увеличения составляет <0,1 мЭкв/л). Ирбесартан не оказывает заметное влияние на сывороточные концентрации триглицеридов, ХС и глюкозы. Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или на скорость экскреции мочевой кислоты почками.

Антигипертензивный эффект ирбесартана проявляется уже после приема его первой дозы и становится значимым в течение 1–2 нед приема, его максимальный антигипертензивный эффект достигается к 4–6-й нед лечения. В долгосрочных клинических исследованиях наблюдалось сохранение антигипертензивного эффекта ирбесартана в течение более одного года.

Антигипертензивный эффект при однократном в течение суток приеме внутрь ирбесартана в дозах до 900 мг носит дозозависимый характер. Ирбесартан при однократном в течение суток приеме в дозах 150–300 мг снижает АД, измеряемое в положении лежа или сидя в конце междозового интервала (через 24 ч после приема дозы ирбесартана, т.е. перед приемом очередной дозы), в среднем на 8–13/5–8 мм рт.ст. (сАД/дАД) по сравнению с плацебо. Антигипертензивный эффект ирбесартана перед приемом очередной дозы составляет 60–70% от максимальных значений снижения дАД и сАД. Оптимальное снижение АД в течение 24 ч достигается при приеме ирбесартана 1 раз в сутки.

Ирбесартан приблизительно в одинаковой степени снижает АД в положении стоя и в положении лежа. Ортостатические эффекты наблюдаются редко, однако как и при приеме ингибиторов АПФ, у пациентов с гипонатриемией и/или гиповолемией возможно чрезмерное снижение АД с клиническими проявлениями.

Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков носит аддитивный характер. У пациентов с недостаточным снижением АД при монотерапии ирбесартаном добавление к его приему низких доз гидрохлоротиазида (12,5 мг) 1 раз в сутки приводит к дополнительному снижению сАД/дАД на 7–10/3–6 мм рт.ст. по сравнению с добавлением плацебо.

Эффективность ирбесартана не зависит от возраста или пола. Как и при применении других ЛС, которые влияют на РААС, антигипертензивное действие ирбесартана у пациентов негроидной расы заметно менее выражено. Однако при применении ирбесартана одновременно с низкими дозами гидрохлоротиазида (например 12,5 мг/сут) антигипертензивный ответ у пациентов негроидной расы приближается по эффективности к таковому у пациентов европеоидной расы.

После отмены ирбесартана АД возвращается к исходному уровню постепенно. Синдром отмены не наблюдается.

В многоцентровом рандомизированном контролируемом активным веществом (амлодипин) и плацебо, двойном слепом клиническом исследовании IDNT, проведенном у 1715 пациентов с артериальной гипертензией и с сахарным диабетом типа 2 (протеинурия ≥900 мг/сут и сывороточная концентрация креатинина в диапазоне 1–3 мг/дл), было показано 20% (p=0,024) снижение (по сравнению с плацебо) и 23% (p=0,006) снижение (по сравнению с амлодипином) относительного риска первого возникновения любого из следующих состояний: удвоение сывороточной концентрации креатинина, развитие терминальной стадии почечной недостаточности или смерти от любой из причин (при достижении сопоставимого снижения АД при применении ирбесартана и амлодипина).

В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании по изучению эффектов ирбесартана на микроальбуминурию у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2 (IRMA 2), проведенном у 590 пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2, имеющих микроальбуминурию (20–200 мкг/мин, 30–300 мг/сут) и нормальную функцию почек (сывороточная концентрация креатинина <1,5 мг/дл у мужчин и <1,1 мг/дл у женщин), оценивалось влияние долгосрочного лечения (в течение 2 лет) препаратом Апровель® на прогрессирование клинически значимой протеинурии. При приеме препарата в дозе 300 мг/сут было продемонстрировано 70% снижение относительного риска развития клинически значимой протеинурии (по сравнению с плацебо, р=0,0004), а в дозе 150 мг — 39% снижение относительного риска развития клинически значимой протеинурии (по сравнению с плацебо, р=0,085). Замедление прогрессирования клинически значимой протеинурии было отмечено уже через 3 мес и продолжалось в течение всего 2-летнего периода клинического исследования. Уменьшение 24-часового Cl креатинина между группами лечения достоверно не различалось. Регресс микроальбуминурии до нормальных показателей альбуминурии (<20 мкг/мин; <30 мг/сут) чаще наблюдался в группе препарата Апровель® в дозе 300 мг (34%) по сравнению с группой плацебо (21%).

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Телмисартан

Ирбесартан

Презартан

Нортиван

Кандесартан

Козаар

Теветен

Блоктран

Кардосал

Валсартан

Лозартан

Атаканд

Диован

Вальсакор

Микардис

Вазар

Валз

Лориста

Лозап

Ибертан, Ирсар, Ирбесартан, Фирмаста.

Отзывы

Многие пациенты отмечают эффективность и удобство в применении этого препарата. По гипотензивному эффекту этот препарат не уступает и АПФ. Гипотензивное действие сохраняется 24 часа, потому Апровель принимается 1 раз в сутки. Больные отмечают дозозависимое снижение АД.

«С Апровелем добилась стабилизации давления после инсульта. Измеряю давление 3 раза в день»

«Этот препарат начала принимать после Лизиноприла, от которого появилось першение в горле и покашливание»

Побочные эффекты носят преходящий характер и главное, что отсутствуют нежелательные эффекты, характерные и для АПФ (в частности, кашель). Отмечается, что основным недостатком этого препарата является довольно высокая стоимость.

Апровель таблетки ппо 150мг №28

Состав

Активное вещество: ирбесартан 150 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид.
Состав пленочной оболочки: краситель белый*, воск карнаубский.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается. Cmax ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет 60-80%. Одновременный прием пищи существенно не влияет на биодоступность препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 96%. Связывание с клеточными компонентами крови незначительно. Vd составляет 53-93 л.

При ежедневном приеме ирбесартана 1 раз/сут Css достигается через 3 дня, при этом наблюдается его ограниченное накопление в плазме (менее +20%).

Метаболизм

После приема внутрь или в/в введения 14С-ирбесартана 80-85% радиоактивности в циркулирующей плазме приходится на неизмененный ирбесартан.

Ирбесартан метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Окисление ирбесартана происходит, главным образом, при участии изофермента CYP2С9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Основной метаболит, находящийся в системном кровотоке, — ирбесартана глюкуронид (около 6%).

Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов (изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1), и не вызывает их ингибирования или индукции. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3А4.

Выведение

Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник, так и почками. Менее 2% введенной дозы выделяется почками в виде неизмененного ирбесартана. Конечный T1/2 составляет 11-15 ч. Общий клиренс в/в введенного ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, а его почечный клиренс составляет 3-3.5 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол. У женщин (по сравнению с мужчинами) отмечались несколько более высокие плазменные концентрации ирбесартана. Однако связанных с полом различий в Т1/2 и накоплении ирбесартана не выявлялось. Коррекции дозы ирбесартана у женщин не требуется. Не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в эффектах ирбесартана.

Пациенты пожилого возраста. Значения AUC и Cmax ирбесартана у пациентов пожилого возраста (65-80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени были приблизительно на 20-50% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет). Значения конечного T1/2 были сопоставимыми. Не наблюдалось связанных с возрастом различий эффектов ирбесартана.

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой (функциональный класс А или 5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (функциональный класс В или 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени, фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек или пациентов, которым проводится гемодиализ, показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа.

Расовая принадлежность. У представителей негроидной расы без артериальной гипертензии AUC и Т1/2 ирбесартана приблизительно на 20-25% выше, чем у представителей европеоидной расы; Сmax ирбесартана у них была практически схожи с таковой у представителей европеоидной расы.

Показания к применению

Артериальная гипертензия (в качестве монотерапии и в сочетании с другими гипотензивными препаратами, например, тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов длительного действия);
нефропатия при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа (в составе комбинированной гипотензивной терапии).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ирбесартану или любому из вспомогательных веществ препарата;
печеночная недостаточность тяжелой степени (функциональный класс С или более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие опыта клинического применения);
одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (СКФ<60 мл/мин/1.73 м2 поверхности тела);
одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;

С осторожностью

при стенозе аортального или митрального клапана, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии;
при гиповолемии, гипонатриемии, возникающих, например, при интенсивном лечении диуретиками, гемодиализе, диарее, рвоте, соблюдении диеты с ограниченным потреблением поваренной соли (опасность чрезмерного снижения АД);
у пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС, таких как пациенты с артериальной гипертензией с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий или пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса (по классификации NYHA);
при ИБС и/или клинически значимом атеросклерозе сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических нарушений, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и инсульта);
при почечной недостаточности (требуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в крови), недавней трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения);
при одновременном применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 (повышение риска нарушения функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности и увеличения содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией [включая пациентов, принимающих диуретики] или у пациентов с нарушением функцией почек);
при применении в комбинации с ингибиторами АПФ или алискиреном, т.к., по сравнению с монотерапией, при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск развития чрезмерного снижения АД, гиперкалиемии и нарушения функции почек;
у пациентов с псориазом (в т.ч. в анамнезе) ввиду возможного обострения течения псориаза.

Способ применения и дозы

Препарат принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой.

Начальная доза составляет 150 мг 1 раз/сут.

Пациенты, у которых для достижения целевых значений АД требуется его дополнительное снижение, доза может быть увеличена до 300 мг 1 раз/сут.

В случае недостаточного снижения АД при монотерапии ирбесартаном к лечению могут быть добавлены диуретики (например, гидрохлоротиазид 12.5 мг/сут) или другие гипотензивные средства (например, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов длительного действия).

У пациентов с нефропатией при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа предпочтительная поддерживающая доза составляет 300 мг 1 раз/сут.

Максимальная суточная доза — 300 мг/сут.

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано (недостаточно клинических данных по безопасности и эффективности препарата).

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Опыт применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствует.

Пациенты с гиповолемией: у пациентов с выраженной гиповолемией и/или гипонатриемией, таких как пациенты, получающие интенсивную диуретическую терапию, или находящиеся на гемодиализе, гиповолемию и гипонатриемию следует скорректировать до начала применения препарата Апровель®.

Условия хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Срок годности

3 года. Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Особые указания

Чрезмерное снижение АД у пациентов с гиповолемией

Применение препарата Апровель® до настоящего времени редко сопровождалось чрезмерным снижением АД у пациентов с артериальной гипертензией без сопутствующих заболеваний. Как и при применении ингибиторов АПФ, чрезмерное снижение АД, сопровождающееся клинической симптоматикой, может развиться у пациентов с гипонатриемией/гиповолемией (например, в результате интенсивной диуретической терапии, диареи или рвоты, соблюдения диеты с ограничением потребления поваренной соли), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе. Перед началом применения препарата Апровель® необходимо скорректировать гиповолемию и/или гипонатриемию.

Пациенты с функцией почек, зависящей от активности РААС

Вследствие ингибирования РААС можно ожидать ухудшение функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией и стенозом почечной артерии одной или обеих почек или пациенты с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA), лечение лекарственными препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с олигурией и/или прогрессирующей азотемией и редко — с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Нельзя исключить возможность возникновения подобного эффекта при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая ирбесартан.

Почечная недостаточность и пересадка почки

При применении препарата Апровель® у пациентов с почечной недостаточностью рекомендован периодический контроль концентрации калия и креатинина сыворотки крови. Нет клинических данных относительно применения препарата Апровель® у пациентов, перенесших пересадку почек.

Пациенты с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с нарушением функции почек

Благоприятное действие препарата Апровель® в отношении замедления прогрессирования почечных и сердечно-сосудистых нарушений имело разную степень выраженности у разных групп пациентов: менее выражено оно было у женщин и пациентов, не относящихся к европеоидной расе.

В клиническом исследовании IDNT у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с протеинурией (≥900 мг/сут), в подгруппе пациентов с высоким риском стеноза почечных артерий, ни у одного пациента, принимавшего препарат Апровель®, не наблюдалось острого раннего повышения концентрации креатинина в сыворотке крови, связанного со стенозом почечных артерий.

Двойная блокада РААС при одновременном применении ирбесартана с ингибиторами АПФ или с алискиреном

Двойная блокада РААС при применении комбинации ирбесартана с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется, т.к. по сравнению с монотерапией имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Одновременное применение ирбесартана с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью с СКФ<60 мл/мин/1.73 м2 площади поверхности тела и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ирбесартана с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Псориаз

У пациентов с псориазом (в т.ч. в анамнезе) решение о применении препарата следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза ввиду возможного обострения течения псориаза.

Гиперкалиемия

Как и при применении других лекарственных препаратов, влияющих на РААС, при лечении препаратом Апровель® может развиваться гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности и/или заболеваний сердца. У таких пациентов рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Стеноз аортального или митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при применении других вазодилататоров, при назначении препарата Апровель® пациентам с аортальным или митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией требуется соблюдение осторожности.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на антигипертензивные препараты, ингибирующие РААС. Поэтому применение препарата Апровель® в таких случаях нецелесообразно.

ИБС и/или клинически значимый атеросклероз сосудов головного мозга

Как и при применении других антигипертензивных средств, значительное снижение АД у пациентов с ИБС и/или выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта. Лечение следует проводить под контролем АД.

Описание

Ангиотензина II рецепторов антагонист.

Применение у детей

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Фармакодинамика

Селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ1). Ирбесартан не требует метаболической активации для приобретения фармакологической активности.

Ангиотензин II является важным компонентом РААС и вовлечен в патогенез развития артериальной гипертензии, а также гомеостаз натрия. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза, в т.ч. выраженный сосудосуживающий эффект и усиление секреции альдостерона, реализующиеся через рецепторы типа AT1, расположенные на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и в коре надпочечников. Ирбесартан не обладает агонистической активностью в отношении AT1-рецепторов и имеет гораздо большее (более чем в 8500 раз) сродство к AT1-рецепторам, чем с АТ2-рецепторами (рецепторам, не связанным с регуляцией работы сердечно-сосудистой системы).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ) и не влияет на рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции АД и гомеостаза натрия. Блокирование ирбесартаном AT1-рецепторов прерывает цепь обратной связи в системе ренин-ангиотензин, что приводит к увеличению плазменных концентраций ренина и ангиотензина II. После приема ирбесартана в рекомендуемых дозах плазменная концентрация альдостерона снижается, не оказывая при этом существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови (среднее значение его увеличения составляет <0.1 мЭкв/л).

Ирбесартан не оказывает заметного влияния на сывороточные концентрации триглицеридов, холестерина и глюкозы. Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или на скорость экскреции мочевой кислоты почками.

Антигипертензивный эффект ирбесартана проявляется уже после приема его первой дозы и становится значимым в течение 1-2 недель приема, его максимальный антигипертензивный эффект достигается к 4-6 неделе лечения. В долгосрочных клинических исследованиях наблюдалось сохранение антигипертензивного эффекта ирбесартана более одного года.

Антигипертензивный эффект при однократном в течение суток приеме внутрь ирбесартана в дозах до 900 мг носит дозозависимый характер. Ирбесартан при однократном в течение суток приеме в дозах 150-300 мг снижает АД, измеряемое в положении лежа или сидя в конце междозового интервала (через 24 ч после приема дозы ирбесартана, т.е. перед приемом очередной дозы ирбесартана), в среднем на 8-13/5-8 мм рт. ст. (систолическое/диастолическое АД) по сравнению с плацебо. Антигипертензивный эффект ирбесартана перед приемом очередной дозы составляет 60-70% от максимальных значений снижения диастолического и систолического АД. Оптимальное снижение АД в течение 24 ч достигается при приеме ирбесартана 1 раз/сут.

Ирбесартан приблизительно в одинаковой степени снижает АД в положении стоя и в положении лежа. Ортостатические эффекты наблюдаются редко, однако, как и при приеме ингибиторов АПФ, у пациентов с гипонатриемией и/или гиповолемией возможно чрезмерное снижение АД с клиническими проявлениями.

Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков носит аддитивный характер. У пациентов с недостаточным снижением АД при монотерапии ирбесартаном добавление к его приему гидрохлоротиазида в низких дозах (12.5 мг) 1 раз/сут приводит к дополнительному снижению АД на 7-10/3-6 мм рт.ст. (систолическое/диастолическое) по сравнению с добавлением плацебо.

Эффективность ирбесартана не зависит от возраста или пола. Как и при применении других лекарственных средств, которые влияют на РАСС, антигипертензивное действие ирбесартана у пациентов негроидной расы заметно менее выражено, однако при применении ирбесартана одновременно с гидрохлоротиазидом в низких дозах (например, 12.5 мг/сут) антигипертензивный ответ у пациентов негроидной расы приближается по эффективности к таковому у пациентов европеоидной расы.

После отмены ирбесартана АД возвращается к исходному уровню постепенно. Синдрома «отмены» не наблюдается.

У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа, принимающих ирбесартан в дозе 300 мг, отмечалось 20% снижение (по сравнению с плацебо) и 23% снижение (по сравнению с амлодипином в дозе 10 мг) относительного риска первого возникновения любого из следующих состояний: удвоение сывороточной концентрации креатинина, развитие терминальной стадии почечной недостаточности или смерти от любой из причин (при достижении сопоставимого снижения АД при применении ирбесартана и амлодипина).

Побочные действия

Безопасность препарата Апровель® изучалась в клинических исследованиях приблизительно у 5000 пациентов, включая 1300 пациентов с артериальной гипертензией, принимавших препарат в течение более 6 мес, и 400 пациентов, принимавших препарат в течение 1 года и более. Нежелательные явления у пациентов, принимавших Апровель®, обычно были умеренно выраженными и преходящими, и их частота не зависела от принимаемой дозы, а также от пола, возраста и расовой принадлежности.

В плацебо-контролируемых исследованиях, в которых 1965 пациентов принимали ирбесартан (в среднем в течение 1-3 мес), прекращение лечения из-за развития каких-либо клинических или лабораторных побочных реакций потребовалось у 3.3% пациентов, принимавших препарат Апровель®, и у 4.5% пациентов, принимавших плацебо (различия были статистически достоверны).

У пациентов с нефропатией при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа (клинические исследования IDNT и IRMA 2) нежелательные явления подобны таковым у пациентов с артериальной гипертензией, за исключением ортостатических симптомов (головокружение (10.2%) (при приеме плацебо 6%), ортостатическое головокружение (5.4%) (при приеме плацебо 2.7%) и ортостатическая гипотензия (5.4%) (при приеме плацебо 3.2%).

Процент прекращения лечения из-за ортостатических симптомов при приеме препарата Апровель®, по сравнению с плацебо, составлял для головокружения 0.3% против 0.5%, для ортостатического головокружения 0.2% против 0.0% и для ортостатической гипотензии 0.0% против 0.0% соответственно.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией1, у пациентов с нефропатией при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа (клинические исследования IDNT и IRMA 2)2 или при пострегистрационном применении препарата3.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна — тромбоцитопения, в т.ч. тромбоцитопеническая пурпура1.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — реакции гиперчувствительности3 (такие как ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, анафилактические реакции, анафилактический шок).

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна — гиперкалиемия3.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение1,2, ортостатическое головокружение2, головная боль1; нечасто — ортостатическое головокружение1; частота неизвестна — вертиго1.

Со стороны органа слуха: частота неизвестна — звон в ушах3.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ортостатическая гипотензия2; нечасто — отеки1, тахикардия1, приливы крови1.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — кашель1.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота1, рвота1; нечасто — диарея1, диспепсия1, изжога1; частота неизвестна — дисгевзия1.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — желтуха3; частота неизвестна — повышение активности печеночных ферментов1 и концентрации билирубина в крови3, гепатит3.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — лейкоцитокластический васкулит3, псориаз1, в т.ч. усиление проявления симптомов псориаза, реакции фоточувствительности3.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — мышечно-скелетная боль2; частота неизвестна — миалгия1 (в некоторых случаях может быть сопряжена с повышением концентрации креатинкиназы в плазме крови), артралгия3, мышечные спазмы3.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна — нарушение функции почек3, в т.ч. случаи развития почечной недостаточности у пациентов группы риска.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — половая дисфункция1.

Прочие: часто — повышенная утомляемость1; нечасто — боль в грудной клетке1; частота неизвестна — астения1.

Со стороны данных лабораторных и инструментальные исследований: во время проведения контролируемых клинических исследований у пациентов с артериальной гипертензией не наблюдалось клинически значимых изменений в лабораторных показателях. Не требуется специального мониторинга лабораторных показателей для пациентов с артериальной гипертензией, принимающих препарат Апровель®.

Гиперкалиемия2: в клиническом исследовании IDNT процент пациентов с гиперкалиемией (>6мЭкв/л) составил 18.6% в группе препарата Апровель® по сравнению с 6.0% в группе плацебо. В клиническом исследовании IRMA 2 процент пациентов с гиперкалиемией (>6мЭкв/л) составил 1.0% в группе препарата Апровель®, а в группе плацебо гиперкалиемии не наблюдалось. В клиническом исследовании IDNT частота прекращения лечения из-за развития гиперкалиемии при применении препарата Апровель® и плацебо составляла 2.1% и 0.36% соответственно. В клиническом исследовании IRMA частота прекращения лечения из-за развития гиперкалиемии при приеме препарата Апровель® и плацебо составляла 0.5% и 0% соответственно.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Опыт по применению ирбесартана при беременности отсутствует. С учетом того, что при приеме ингибиторов АПФ беременными женщинами во II и III триместрах беременности наблюдались повреждение и гибель развивающегося плода, ирбесартан, как и любой другой препарат, который воздействует непосредственно на РААС, нельзя применять во время беременности (I, II, III триместры).

При диагностировании беременности в ходе лечения препарат следует немедленно отменить.

Период грудного вскармливания

Ирбесартан экскретируется с молоком у лактирующих крыс. Неизвестно, может ли ирбесартан/его метаболиты экскретироваться с грудным молоком у женщин. Во время грудного вскармливания прием ирбесартана противопоказан. Поэтому после оценки соотношения предполагаемой пользы от приема препарата для матери и потенциального риска для ребенка следует прекратить или грудное вскармливание, или прием ирбесартана.

Фертильность

В исследованиях у самцов и самок крыс ирбесартан не влиял на фертильность и репродуктивную функцию, даже в дозах, оказывающих некоторое токсическое действие на родителей (до 650 мг/кг/сут). Не наблюдалось значимого действия на количество желтых тел, имплантируемых эмбрионов или живых плодов. Ирбесартан не влиял на выживаемость, развитие или воспроизводство потомства.

Взаимодействие

Исходя из данных исследований in vitro, не ожидается взаимодействия ирбесартана с лекарственными средствами, метаболизирующимися при участии изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2E1 или CYP3A4. Ирбесартан, в основном, метаболизируется при участии изофермента CYP2C9 и, в меньшей степени, подвергается глюкуронированию. Не наблюдалось значительного фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия при совместном применении ирбесартана с варфарином, лекарственным средством, метаболизирующимся при участии изофермента CYP2C9. Ирбесартан не изменяет фармакокинетику дигоксина и симвастатина. При совместном применении ирбесартана с гидрохлоротиазидом или нифедипином фармакокинетика ирбесартана не изменяется.

Лекарственные препараты, содержащие алискирен

Одновременное применение ирбесартана с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ<60 мл/мин/1.73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Ингибиторы АПФ

Применение ирбесартана в сочетании с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Препараты калия и калийсберегающие диуретики, гепарин

На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, при одновременном применении препаратов калия; заменителей соли, содержащих калий; калийсберегающих диуретиков или других лекарственных средств, способных повышать содержание калия в крови (гепарин), иногда может значительно повысить сывороточную концентрацию калия, что требует тщательного наблюдения за показателями калия плазмы крови у пациентов во время лечения.

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) возможно ослабление гипотензивного эффекта ирбесартана. У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией или у пациентов с нарушением функции почек применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, одновременно с антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая ирбесартан, может привести к ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих ирбесартан и НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2.

Препараты лития

Сообщалось об увеличении концентрации лития в сыворотке крови и повышении его токсичности при одновременном применении солей лития с ирбесартаном.

Диуретики и другие гипотензивные средства

При одновременном применении ирбесартана и других гипотензивных средств возможно усиление антигипертензивного действия. Ирбесартан без каких-либо нежелательных последствий применяли одновременно в с другими гипотензивными средствами, такими как бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов длительного действия и тиазидные диуретики.

Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может приводить к гиповолемии и повышению риска чрезмерного снижения АД в начале лечения препаратом Апровель®.

Передозировка

Опыт применения препарата у взрослых пациентов в дозах до 900 мг/сут на протяжении 8 недель не выявил какой-либо токсичности.

Лечение: отсутствует какая-либо специфическая информация в отношении лечения передозировки препарата Апровель®. При передозировке рекомендуется вызвать рвоту и/или провести промывание желудка. Следует установить постоянное наблюдение за состоянием пациента и, при необходимости, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций, не изучалось. Однако, исходя из фармакодинамических свойств, препарат не должен влиять на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности (в т.ч. работа на высоте, работа авиадиспетчера, работа с механизмами). В случае возникновения головокружения и слабости возможно снижение внимания и замедление психомоторных реакций, поэтому необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Цена Апровеля, где купить

Купить Москве можно во многих аптеках. Цена Апровеля в таблетках по 150 мг № 28 колеблется от 599 руб. до 1409 руб., а таблеток по 300 мг№ 28 — от 807 руб. до 1607 руб. В аптеках можно приобрести и Коапровель таблетки 300мг/ 12,5 мг № 28 по цене 1557- 2110 руб.

Интернет-аптеки РоссииРоссия
Интернет-аптеки УкраиныУкраина

ЗдравСити

Коапровель таблетки 150мг+12,5мг 28 шт.Sanofi-Winthrop Industrie
738 руб.заказать
Коапровель таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300мг+25мг 28 шт.Санофи Винтроп Индустрия
993 руб.заказать
Коапровель таблетки 300мг+12,5мг 28 шт.Sanofi-Winthrop Industrie
970 руб.заказать

Аптека Диалог

Коапровель таблетки 150/12,5мг №28Sanofi-Winthrop Industrie
868 руб.заказать
Коапровель таблетки 300/12,5мг №28Sanofi-Winthrop Industrie
1144 руб.заказать
Коапровель таблетки 300/25мг №28Sanofi-Winthrop Industrie
984 руб.заказать